Nyupptäckt genetisk markör kan leda till exakt behandling för cancer i bukspottkörteln

Nyupptäckt genetisk markör kan leda till exakt behandling för cancer i bukspottkörteln

Forskare vid Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center har identifierat en genetisk markör som kan leda till mer effektiv och exakt behandling av pankreatisk ductal adenokarcinom (PDAC). Forskarens resultat publiceras i Nature Cancer.

Duktalt adenokarcinom i bukspottkörteln är en av de dödligaste cancerformerna."

Dr Zhenkun Lou, senior författare av Paper

Enligt Dr. Enligt Dr Lou är poly-ADP-ribospolymerashämmare (PARPi) nu ett FDA-godkänt alternativ för standardunderhållsbehandling för patienter med metastaserande PDAC som har patogena BRCA1/2 könscellsmutationer, men endast cirka 10 procent av patienterna med PDAC har patogena mutationer i homologa rekombinationsgener (HR). "Som ett resultat missar de flesta patienter denna uppmuntrande behandlingsstrategi", säger Dr Lou.

I denna studie, Drs. Lou och hans kollegor fann att proteinet METTL16 kunde vara en ny biomarkör för PARPi-behandling och att PDAC med ökat uttryck av METTL16 kunde dra nytta av PARPi-behandling.

"METTL16 tillhör en familj av faktorer som reglerar RNA-metylering, vars funktion i DNA-reparation är oklar", säger Dr Lou. "Vi fann att METTL16-uttryck korrelerar med ackumulerad DNA-skada i en PDAC-mikroarray."

Han säger att förhöjd METTL16 kan leda till HR-DNA-reparationsdefekter, vilket kan leda till accelererat åldrande, sjukdom eller ökad risk för cancer. "Vår forskning visade att METTL16 undertrycker DNA-reparation genom interaktion med ett viktigt DNA-reparationsnukleas som kallas MRE11."

Dr Lou och hans kollegor fann att METTL16 oväntat band till MRE11 inte genom direkt protein-till-protein-interaktion, utan genom RNA. "Eftersom METTL16 uttrycks i hög grad i en undergrupp av PDAC och hämmar HR, visade PDAC-celler med högt METTL16-uttryck ökad känslighet för PARPi i både cell- och musmodeller, särskilt i kombination med gemcitabin", säger Dr Lou.

Sammantaget kan dessa resultat indikera att förutom PDAC med BRCA1/2-mutation kan PDAC utan BRCA1/2-mutation men med ökat uttryck av METTL16 vara ett mål för PARPi-behandling.

"Dessutom kan behandlingsstrategin för gemcitabin i kombination med PARPi vara mer fördelaktig", säger Dr Lou. Han tror att immunokemisk detektering av METTL16-uttryck från tumörer så småningom kan bli en rutinmässig klinisk praxis för patienter innan behandlingen påbörjas."

Dr Lou säger att hans team oväntat fann att METTL16 fungerar i DNA-reparation oberoende av dess roll i RNA m6A-modifiering. "Innan vår studie visade alla dokument på METTL16 sin roll i cellulär aktivitet beroende på RNA m6A-metyltransferasaktivitet. För det andra visade vi påfallande en hämmande roll för RNA och RNA-bindande proteiner i DNA-reparation." Enligt Dr. Enligt Dr. Lou har RNA:s roll för att främja DNA-reparation undersökts i flera studier. I denna studie visade hans team att RNA förmedlar bildandet av ett hämmande komplex (METTL16-RNA-MRE11-komplex) i DNA-reparationsreglering, vilket tyder på att RNA också kan vara en negativ regulator av DNA-reparation.

Källa:

Mayo Clinic

Hänvisning:

Zeng, X., et al. (2022) METTL16 motverkar MRE11-medierad DNA-ändresektion och ger syntetisk dödlighet till PARP-hämning i pankreatiskt duktalt adenokarcinom. Naturlig cancer. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.