新发现的遗传标记可能导致胰腺癌的精确治疗

新发现的遗传标记可能导致胰腺癌的精确治疗

梅奥诊所综合癌症中心的研究人员发现了一种遗传标记，可以为胰腺导管腺癌（PDAC）提供更有效和更精确的治疗。 研究人员的研究结果发表在《自然癌症》杂志上。

胰腺导管腺癌是最致命的癌症之一。”

楼振坤博士，论文资深作者

Lou博士表示，聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）现已成为FDA批准的一种标准维持治疗选择，适用于具有致病性BRCA1/2种系突变的转移性PDAC患者，但只有约10%的PDAC患者具有同源重组（HR）基因致病性突变。 “结果，大多数患者错过了这种令人鼓舞的治疗策略，”楼博士说。

在这项研究中，博士。 Lou和他的同事发现蛋白质METTL16可能成为PARPi治疗的新生物标志物，并且METTL16表达增加的PDAC可以从PARPi治疗中受益。

“METTL16 属于调节 RNA 甲基化的因子家族，其在 DNA 修复中的功能尚不清楚，”Lou 博士说。 “我们发现 METTL16 表达与 PDAC 微阵列中累积的 DNA 损伤相关。”

他说 METTL16 升高会导致 HR DNA 修复缺陷，从而导致加速衰老、疾病或癌症风险增加。 “我们的研究表明 METTL16 通过与一种重要的 DNA 修复核酸酶 MRE11 相互作用来抑制 DNA 修复。”

Lou博士和他的同事发现METTL16出人意料地不是通过直接的蛋白质与蛋白质相互作用，而是通过RNA与MRE11结合。 “由于 METTL16 在 PDAC 的子集中高表达并抑制 HR，因此具有高 METTL16 表达的 PDAC 细胞在细胞和小鼠模型中显示出对 PARPi 的敏感性增加，特别是与吉西他滨组合时，”Lou 博士说。

综上所述，这些结果可能表明，除了具有 BRCA1/2 突变的 PDAC 之外，不具有 BRCA1/2 突变但 METTL16 表达增加的 PDAC 也可能成为 PARPi 治疗的靶点。

“此外，吉西他滨联合 PARPi 的治疗策略可能更有益，”楼博士说。 他相信，免疫化学检测肿瘤中 METTL16 的表达最终可能成为患者开始治疗前的常规临床实践。”

Lou 博士说，他的团队意外地发现 METTL16 在 DNA 修复中的功能独立于其在 RNA m6A 修饰中的作用。 “在我们的研究之前，所有关于 METTL16 的文件都证明了它在细胞活性中的作用取决于 RNA m6A 甲基转移酶活性。其次，我们惊人地证明了 RNA 和 RNA 结合蛋白在 DNA 修复中的抑制作用。” Lou博士表示，RNA在促进DNA修复中的作用已经在多项研究中得到了研究。 在这项研究中，他的团队表明RNA介导DNA修复调节中抑制复合物（METTL16-RNA-MRE11复合物）的形成，这表明RNA也可能是DNA修复的负调节因子。

来源：

梅奥诊所

参考：

曾，X.，等人。 (2022) METTL16 拮抗 MRE11 介导的 DNA 末端切除，并赋予胰腺导管腺癌中 PARP 抑制的合成致死性。 自然癌症。 doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3 。