يرتبط تحمل الزرع بقابلية الخلايا التائية التقليدية لقمع Treg

يرتبط تحمل الزرع بقابلية الخلايا التائية التقليدية لقمع Treg

يجب على المرضى الذين يخضعون لعملية زرع الأعضاء تناول أدوية قوية لمنع جهاز المناعة من رفض العضو. ولسوء الحظ، يمكن أن تسبب هذه الأدوية مجموعة متنوعة من الآثار الجانبية الخطيرة وتزيد من خطر الإصابة بالعدوى الفيروسية والبكتيرية. ولذلك، يواصل الباحثون البحث عن طرق تسمح لجهاز المناعة بقبول عضو جديد مع الحفاظ على وظائفه الطبيعية.

في دراسة جديدة نُشرت هذا الأسبوع في Proceedings of the National Academy of Sciences، أظهر باحثون من جامعة شيكاغو أنه في نموذج من الفئران التي تتمتع بتحمل كامل للزرع، تكون الخلايا التائية المناعية التي تهاجم عادةً العضو المزروع أكثر عرضة للقمع بواسطة الخلايا التائية التنظيمية لأنها تقلل من تنظيم التعبير عن عامل النسخ الرئيسي. يشرح البحث آلية جديدة تفسر سبب رفض بعض الحيوانات لعمليات زرع الأعضاء بينما حققت حيوانات أخرى قبولا كاملا، وهو ما يمكن أن يمثل هدفا محتملا لتحسين معدلات البقاء على قيد الحياة لعمليات زرع الأعضاء لدى البشر.

تلقت الفئران المستخدمة في هذه التجارب علاجًا قصير الأمد يسمى حصار التكلفة، مما سمح لها بقبول عملية زرع القلب بشكل دائم دون الحاجة إلى الاستمرار في تناول أدوية تثبيط المناعة. أرادت ماريا لويزا أليغري، دكتوراه في الطب، دكتوراه، أستاذ الطب في جامعة شيكاغو، وأنيتا تشونغ، أستاذ الجراحة في جامعة شيكاغو، المؤلفان الرئيسيان المشاركان في الدراسة الجديدة، التعمق في ما كان يحدث في هذه الفئران لمساعدتها على تحمل العضو الجديد بشكل جيد.

إذا نجحنا في تحقيق تحمل زرع الأعضاء في الفئران، فإننا نريد أن نفهم متى يحدث ذلك وكيف يتغير جهاز المناعة. وإذا فهمنا ذلك، فقد نكون قادرين على تطوير علاجات جديدة لتحقيق تحمل زرع الأعضاء لدى البشر أيضًا.

ماريا لويزا أليغري، دكتوراه في الطب، دكتوراه، أستاذ الطب، جامعة شيكاغو

تساعد الخلايا التائية الجهاز المناعي على مكافحة العدوى والغزاة الأجانب الآخرين. وهي تأتي في العديد من النكهات المختلفة، بما في ذلك خلايا CD4 + T، التي تنسق الاستجابة المناعية عن طريق تحفيز الخلايا المناعية الأخرى مثل الخلايا البلعمية والخلايا البائية وأنواع أخرى من الخلايا التائية. هناك مجموعتان فرعيتان إضافيتان بين خلايا CD4+ T؛ تساعد الخلايا التائية التقليدية الخلايا المناعية الأخرى، بينما تقوم الخلايا التائية التنظيمية (المعروفة باسم Tregs) بإغلاق الخلايا التائية التقليدية في نهاية الاستجابة المناعية.

في العادة، تعمل هذه الخلايا معًا لتعزيز الاستجابة للفيروس أو البكتيريا المسببة للأمراض أولاً، ثم تتوقف بسلاسة بمجرد زوال العدوى. ولسوء الحظ، تتعرف هذه الخلايا أيضًا على العضو المزروع باعتباره دخيلًا أجنبيًا وتستجيب بنفس الطريقة. ولذلك، يحاول العلماء اكتشاف كيفية منع رد الفعل هذا تجاه عملية الزرع دون الاضطرار إلى قمع الجهاز المناعي بأكمله إلى أجل غير مسمى.

قبل بضع سنوات، قامت أليغري وفريقها بجمع الخلايا التائية التقليدية الخاصة بالزرع من الفئران التي قبلت عمليات زرع القلب وتسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA) الخاص بها. وهذا من شأنه أن يسمح لهم بمعرفة الجينات النشطة والمعبر عنها، مما قد يوفر مؤشرا على كيفية قدرة الفئران على تحمل العضو الجديد. ركزوا في النهاية على الجين المعروف بأنه يلعب دورًا في الاستجابة المناعية للأورام السرطانية: وهو عامل النسخ المسمى Satb1. في الاستجابة للسرطان وفي رفض العضو المزروع، يتم تنظيم هذا الجين أو يتم التعبير عنه بشكل أعلى، ولكن في الفئران التي تتحمل عملية الزرع تم تنظيمه بشكل أقل، مما يعني أنه تم التعبير عنه بشكل أقل.

وقال أليجري: "كان هذا منطقيًا لأن ما نريد تحقيقه في عمليات زرع الأعضاء مقابل السرطان هو صورة معكوسة". "يحاول الباحثون في مجال السرطان تعزيز جهاز المناعة لمحاربة السرطان، لكننا نريد إيقاف تشغيل جهاز المناعة حتى لا يتم رفض عمليات زرع الأعضاء."

لقد اعتقدوا في البداية أن Satb1 المنخفض التنظيم من شأنه أن يضعف وظيفة الخلايا التائية التقليدية، وهو ما يفسر سبب قبول هذه الفئران لعمليات الزرع، لكن اتضح أن الأمر لم يكن بهذه البساطة. قاموا باختبار مجموعة أخرى من الفئران، حيث تم تعطيل Satb1 في الخلايا التائية التقليدية، مما جعله غير فعال، وأعربوا عن أملهم في أن يمكّن هذا هذه الفئران من قبول عمليات زرع الأعضاء. لكنهم رفضوا أيضًا أعضاء جديدة، تمامًا مثل الفئران التي لديها Satb1 السليم. ومع ذلك، عندما أضاف الباحثون عددًا صغيرًا من الخلايا Tregs، قبلت الفئران العضو. يشير هذا إلى أنه على الرغم من أن الخلايا التائية التقليدية تعمل بشكل صحيح في كلتا الحالتين، إلا أن نقص Satb1 جعلها أكثر عرضة للتدمير بواسطة Tregs.

وقال أليغري إن هذا الاكتشاف لا يزال بعيدًا عن أن يُترجم إلى علاجات جديدة للبشر، لكنه يمنحهم نظرة ثاقبة حول الشكل الدقيق لتحمل عملية زرع الأعضاء على مستوى الخلايا المناعية. ربما يمكن دمج هذا في يوم من الأيام في نظام جديد أكثر دقة لكبت المناعة.

وقالت: "إنه يكشف عن شيئين. شيء واحد لم يكن معروفا، وهو أن عامل النسخ يزيد أو يقلل من قابلية الخلايا التائية التقليدية للقمع بواسطة تريجس". "وثانيًا، يكشف عن عنصر آخر في تحمل زرع الأعضاء والذي قد نكون قادرين على استغلاله لجعل تحمل زرع الأعضاء أكثر قوة."

مصدر:

جامعة شيكاغو

مرجع:

غوبتا، PK، وآخرون. (2022) انخفاض تعبير Satb1 يهيئ خلايا CD4 + T التقليدية لقمع Treg ويعزز بقاء الكسب غير المشروع. بناس. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.