Толерантност към трансплантация, свързана с чувствителността на конвенционалните Т клетки към потискане на Treg

Толерантност към трансплантация, свързана с чувствителността на конвенционалните Т клетки към потискане на Treg

Пациентите, които получават трансплантиран орган, трябва да приемат силни лекарства, за да предотвратят отхвърлянето на органа от имунната система. За съжаление, тези лекарства могат да причинят различни сериозни странични ефекти и да увеличат риска от вирусни и бактериални инфекции. Ето защо изследователите продължават да търсят начини да позволят на имунната система да приеме нов орган, като същевременно поддържа нормалните си функции.

В ново проучване, публикувано тази седмица в Proceedings of the National Academy of Sciences, изследователите от Чикагския университет показаха, че в модел на мишки с пълна толерантност към трансплантация, имунните Т клетки, които нормално биха атакували трансплантирания орган, са по-податливи на потискане от регулаторните Т клетки, тъй като те регулират надолу експресията на ключов транскрипционен фактор. Изследването обяснява нов механизъм, който обяснява защо някои животни са отхвърлили трансплантациите, докато други са постигнали пълно приемане, което може да представлява потенциална цел за подобряване на нивата на преживяемост при трансплантации при хора.

Мишките, използвани в тези експерименти, получиха краткотрайно лечение, наречено костимулираща блокада, което им позволи да приемат трайно сърдечна трансплантация, без да се налага да продължат да приемат лекарства за имуносупресия. Мария Луиза-Алегри, MD, PhD, професор по медицина в UChicago, и Anita Chong, професор по хирургия в UChicago, съ-старши автори на новото проучване, искаха да се задълбочат в това, което се случва в тези мишки, за да им помогнат да понасят новия орган толкова добре.

Ако успеем да постигнем толерантност към трансплантация при мишки, искаме да разберем кога се случва това и как се променя имунната система. И ако разберем това, може да сме в състояние да разработим нови терапии за постигане на толерантност към трансплантация и при хората.

Мария Луиза-Алегри, MD, PhD, професор по медицина, UChicago

Т-клетките помагат на имунната система да се бори с инфекции и други чужди нашественици. Те се предлагат в много различни вкусове, включително CD4+ Т клетки, които координират имунния отговор чрез стимулиране на други имунни клетки като макрофаги, В клетки и други видове Т клетки. Има две допълнителни подгрупи сред CD4+ Т клетките; Конвенционалните Т клетки помагат на други имунни клетки, докато регулаторните Т клетки (известни като Tregs) изключват конвенционалните Т клетки в края на имунния отговор.

Обикновено тези клетки работят заедно, за да засилят първо отговора на вирус или патогенна бактерия и след това плавно да се затворят, след като инфекцията е изчистена. За съжаление, тези клетки също разпознават трансплантиран орган като чужд нашественик и реагират по същия начин. Ето защо учените се опитват да разберат как да предотвратят тази реакция на трансплантация, без да се налага да потискат цялата имунна система за неопределено време.

Преди няколко години Алегре и нейният екип събраха специфични за трансплантация конвенционални Т клетки от мишки, които приеха сърдечни трансплантации и секвенираха тяхната РНК. Това би им позволило да видят кои гени са активни и експресирани, потенциално давайки индикация за това как мишките са били в състояние да понасят новия орган. В крайна сметка те се съсредоточиха върху ген, за който е известно, че играе роля в имунния отговор на раковите тумори: транскрипционен фактор, наречен Satb1. При раковия отговор и при отхвърлянето на трансплантиран орган, този ген е регулиран нагоре или по-силно експресиран, но при толерантните към трансплантация мишки той е бил регулиран надолу, което означава, че е бил експресиран по-малко.

„Това имаше смисъл, защото това, което искаме да постигнем при трансплантацията срещу рака, е огледален образ“, каза Алегре. „Изследователите на рака се опитват да стимулират имунната система, за да се бори с рака, но ние искаме да изключим имунната система, така че трансплантатите да не бъдат отхвърлени.“

Първоначално те смятаха, че понижената регулация на Satb1 ще наруши функцията на конвенционалните Т клетки, което обяснява защо тези мишки приеха трансплантациите, но се оказа, че не е толкова просто. Те тестваха друга група мишки, в които Satb1 беше нокаутиран в конвенционалните Т-клетки, което го направи нефункционален, и се надяваха, че това ще позволи на тези мишки да приемат трансплантации. Но те също отхвърлиха нови органи, точно като мишки с непокътнат Satb1. Въпреки това, когато изследователите добавиха малък брой Tregs, мишките приеха органа. Това предполага, че въпреки че конвенционалните Т клетки функционират правилно и в двата случая, липсата на Satb1 ги прави по-податливи на нокаутиране от Tregs.

Алегре каза, че това откритие все още е далеч от превръщането му в нови лечения за хората, но им дава представа как точно изглежда толерантността към трансплантация на ниво имунни клетки. Може би един ден това може да бъде включено в нов, по-прецизен режим на имуносупресия.

"Това разкрива две неща. Едно нещо не беше известно, което е, че транскрипционният фактор увеличава или намалява чувствителността на конвенционалните Т клетки към потискане от Tregs", каза тя. „И второ, това разкрива друг компонент на толерантността към трансплантация, който можем да използваме, за да направим толерантността към трансплантация по-стабилна.“

източник:

Чикагски университет

Справка:

Gupta, PK, et al. (2022) Намалената експресия на Satb1 предразполага конвенционалните CD4+ Т клетки към потискане на Treg и насърчава оцеляването на присадката. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.