Transplantační tolerance související s náchylností konvenčních T buněk k supresi Treg

Transplantační tolerance související s náchylností konvenčních T buněk k supresi Treg

Pacienti, kteří dostanou transplantovaný orgán, musí užívat silné léky, aby zabránili imunitnímu systému odmítnout orgán. Bohužel tyto léky mohou způsobit řadu závažných nežádoucích účinků a zvýšit riziko virových a bakteriálních infekcí. Vědci proto nadále hledají způsoby, jak umožnit imunitnímu systému přijmout nový orgán a přitom zachovat jeho normální funkce.

V nové studii publikované tento týden v Proceedings of the National Academy of Sciences vědci z University of Chicago ukázali, že u modelu myší s úplnou tolerancí k transplantaci jsou imunitní T buňky, které by normálně napadly transplantovaný orgán, náchylnější k potlačení regulačními T buňkami, protože snižují expresi klíčového transkripčního faktoru. Výzkum vysvětluje nový mechanismus, který vysvětluje, proč některá zvířata odmítla transplantace, zatímco jiná dosáhla plného přijetí, což by mohlo představovat potenciální cíl pro zlepšení přežití transplantací u lidí.

Myši použité v těchto experimentech dostaly krátkodobou léčbu zvanou kostimulační blokáda, která jim umožnila trvale přijmout transplantaci srdce, aniž by musely pokračovat v užívání imunosupresivních léků. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, profesorka medicíny na UChicago, a Anita Chong, profesorka chirurgie na UChicagu, spoluautorky nové studie, se chtěly hlouběji ponořit do toho, co se u těchto myší děje, aby jim pomohly tak dobře tolerovat nový orgán.

Pokud se nám podaří dosáhnout tolerance k transplantaci u myší, chceme pochopit, kdy k tomu dojde a jak se změní imunitní systém. A pokud to pochopíme, možná budeme schopni vyvinout nové terapie k dosažení transplantační tolerance i u lidí.“

Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, profesorka medicíny, UChicago

T buňky pomáhají imunitnímu systému bojovat s infekcemi a jinými cizími vetřelci. Přicházejí v mnoha různých příchutích, včetně CD4+ T buněk, které koordinují imunitní odpověď stimulací jiných imunitních buněk, jako jsou makrofágy, B buňky a další typy T buněk. Mezi CD4+ T buňkami existují dvě další podskupiny; Konvenční T lymfocyty pomáhají jiným imunitním buňkám, zatímco regulační T lymfocyty (běžně známé jako Tregs) na konci imunitní reakce vypnou konvenční T lymfocyty.

Normálně tyto buňky spolupracují, aby nejprve zesílily reakci na virus nebo patogenní bakterie, a poté se hladce vypnou, jakmile infekce zmizí. Bohužel tyto buňky také rozpoznávají transplantovaný orgán jako cizího vetřelce a reagují stejným způsobem. Vědci se proto snaží přijít na to, jak této reakci na transplantaci zabránit, aniž by museli donekonečna potlačovat celý imunitní systém.

Před několika lety Alegre a její tým shromáždili konvenční T buňky specifické pro transplantaci od myší, které přijímaly transplantace srdce a sekvenovaly jejich RNA. To by jim umožnilo vidět, které geny byly aktivní a exprimované, což by mohlo poskytnout indikaci toho, jak byly myši schopny tolerovat nový orgán. Nakonec se zaměřili na gen, o kterém je známo, že hraje roli v imunitní reakci na rakovinné nádory: transkripční faktor zvaný Satb1. V reakci na rakovinu a při odmítnutí transplantovaného orgánu je tento gen upregulován nebo více exprimován, ale u myší tolerantních k transplantaci byl downregulován, což znamená, že byl exprimován méně.

"To dávalo smysl, protože to, čeho chceme dosáhnout v transplantaci versus rakovina, je zrcadlový obraz," řekl Alegre. "Výzkumníci rakoviny se snaží posílit imunitní systém, aby zabránili rakovině, ale my chceme imunitní systém vypnout, aby transplantáty nebyly odmítnuty."

Původně si mysleli, že downregulovaný Satb1 naruší funkci konvenčních T buněk, což vysvětluje, proč tyto myši přijaly transplantace, ale ukázalo se, že to nebylo tak jednoduché. Testovali další skupinu myší, u kterých byl Satb1 vyřazen v konvenčních T buňkách, čímž se stal nefunkčním, a doufali, že to těmto myším umožní přijímat transplantáty. Ale také odmítli nové orgány, stejně jako myši s neporušeným Satb1. Když však vědci přidali malý počet Tregů, myši orgán přijaly. To naznačuje, že ačkoli konvenční T buňky fungovaly správně v obou případech, nedostatek Satb1 je učinil náchylnějšími k vyřazení Tregs.

Alegre řekl, že toto zjištění je stále ještě daleko od toho, aby bylo převedeno do nových léčebných postupů pro lidi, ale dává jim vhled do toho, jak přesně vypadá tolerance k transplantaci na úrovni imunitních buněk. Možná by to jednoho dne mohlo být začleněno do nového, přesnějšího imunosupresivního režimu.

"Odhaluje dvě věci. Jedna věc nebyla známa, a to, že transkripční faktor zvyšuje nebo snižuje náchylnost konvenčních T buněk k potlačení Tregs," řekla. "A za druhé, odhaluje další složku transplantační tolerance, kterou bychom mohli být schopni využít k tomu, aby byla transplantační tolerance robustnější."

Zdroj:

University of Chicago

Odkaz:

Gupta, PK, a kol. (2022) Snížená exprese Satb1 predisponuje konvenční CD4+ T buňky k supresi Treg a podporuje přežití štěpu. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.