Transplantationstolerance relateret til konventionelle T-cellers modtagelighed for Treg-undertrykkelse

Transplantationstolerance relateret til konventionelle T-cellers modtagelighed for Treg-undertrykkelse

Patienter, der får en organtransplantation, skal tage stærk medicin for at forhindre, at immunsystemet afstøder organet. Desværre kan disse medikamenter forårsage en række alvorlige bivirkninger og øge risikoen for virale og bakterielle infektioner. Derfor fortsætter forskerne med at lede efter måder, hvorpå immunsystemet kan acceptere et nyt organ og samtidig bevare dets normale funktioner.

I en ny undersøgelse offentliggjort i denne uge i Proceedings of the National Academy of Sciences, viste forskere fra University of Chicago, at i en model af mus med fuldstændig transplantationstolerance, er immun-T-celler, der normalt ville angribe det transplanterede organ, mere modtagelige for undertrykkelse af regulatoriske T-celler, fordi de nedregulerer ekspressionen af ​​en nøgletransskriptionsfaktor. Forskningen forklarer en ny mekanisme, der forklarer, hvorfor nogle dyr afviste transplantationer, mens andre opnåede fuld accept, hvilket kunne repræsentere et potentielt mål for at forbedre transplantationsoverlevelsesrater hos mennesker.

Musene, der blev brugt i disse eksperimenter, modtog en kortvarig behandling kaldet costimuleringsblokade, som gjorde det muligt for dem permanent at acceptere en hjertetransplantation uden at skulle fortsætte med at tage immunsuppressionsmedicin. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, professor i medicin ved UChicago, og Anita Chong, professor i kirurgi ved UChicago, co-senior forfattere af den nye undersøgelse, ønskede at dykke dybere ned i, hvad der foregik i disse mus for at hjælpe dem med at tolerere det nye organ så godt.

Hvis det lykkes os at opnå transplantationstolerance hos mus, vil vi gerne forstå, hvornår dette sker, og hvordan immunsystemet ændrer sig. Og hvis vi forstår dette, kan vi muligvis udvikle nye terapier for også at opnå transplantattolerance hos mennesker."

Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, professor i medicin, UChicago

T-celler hjælper immunsystemet med at bekæmpe infektioner og andre fremmede angribere. De kommer i mange forskellige smagsvarianter, herunder CD4+ T-celler, som koordinerer immunresponset ved at stimulere andre immunceller såsom makrofager, B-celler og andre typer T-celler. Der er to yderligere undergrupper blandt CD4+ T-celler; Konventionelle T-celler hjælper andre immunceller, mens regulatoriske T-celler (almindeligvis kendt som Tregs) lukker de konventionelle T-celler ned i slutningen af ​​et immunrespons.

Normalt arbejder disse celler sammen for først at booste reaktionen på en virus eller patogene bakterier og derefter gnidningsløst lukke ned, når infektionen er ryddet. Desværre genkender disse celler også et transplanteret organ som en fremmed angriber og reagerer på samme måde. Derfor forsøger forskere at finde ud af, hvordan man kan forhindre denne reaktion på en transplantation uden at skulle undertrykke hele immunsystemet på ubestemt tid.

For et par år siden indsamlede Alegre og hendes team transplantationsspecifikke konventionelle T-celler fra mus, der accepterede hjertetransplantationer og sekventerede deres RNA. Dette ville give dem mulighed for at se, hvilke gener der var aktive og udtrykte, hvilket potentielt giver en indikation af, hvordan musene var i stand til at tolerere det nye organ. De fokuserede til sidst på et gen, der vides at spille en rolle i immunresponset på cancertumorer: en transkriptionsfaktor kaldet Satb1. I kræftresponsen og ved afstødningen af ​​et transplanteret organ er dette gen opreguleret eller mere højt udtrykt, men i de transplantat-tolerante mus blev det nedreguleret, hvilket betyder, at det blev udtrykt mindre.

"Det gav mening, fordi det, vi ønsker at opnå med transplantation versus kræft, er et spejlbillede," sagde Alegre. "Kræftforskere forsøger at booste immunsystemet for at bekæmpe kræft, men vi ønsker at lukke ned for immunsystemet, så transplantationerne ikke bliver afvist."

De troede oprindeligt, at den nedregulerede Satb1 ville forringe funktionen af ​​konventionelle T-celler, hvilket forklarer, hvorfor disse mus accepterede transplantationerne, men det viste sig, at det ikke var så enkelt. De testede en anden gruppe mus, hvor Satb1 blev slået ud i konventionelle T-celler, hvilket gjorde den ikke-funktionel, og håbede, at dette ville sætte disse mus i stand til at acceptere transplantationer. Men de afviste også nye organer, ligesom mus med intakt Satb1. Men da forskerne tilføjede et lille antal Tregs, accepterede musene organet. Dette antydede, at selvom de konventionelle T-celler fungerede korrekt i begge tilfælde, gjorde manglen på Satb1 dem mere modtagelige for at blive slået ud af Tregs.

Alegre sagde, at dette fund stadig er langt fra at blive oversat til nye behandlinger for mennesker, men det giver dem indsigt i præcis, hvordan transplantattolerance ser ud på immuncelleniveau. Måske kunne dette en dag indarbejdes i et nyt, mere præcist immunsuppressionsregime.

"Det afslører to ting. Én ting var ikke kendt, som er, at en transkriptionsfaktor øger eller mindsker konventionelle T-cellers modtagelighed for undertrykkelse af Tregs," sagde hun. "Og for det andet afslører det en anden komponent af transplantattolerance, som vi muligvis kan udnytte til at gøre transplantattolerance mere robust."

Kilde:

University of Chicago

Reference:

Gupta, PK, et al. (2022) Reduceret Satb1-ekspression disponerer konventionelle CD4+ T-celler for Treg-undertrykkelse og fremmer transplantatoverlevelse. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.