Ανοχή μεταμόσχευσης που σχετίζεται με την ευαισθησία των συμβατικών Τ κυττάρων στην καταστολή του Treg

Ανοχή μεταμόσχευσης που σχετίζεται με την ευαισθησία των συμβατικών Τ κυττάρων στην καταστολή του Treg

Οι ασθενείς που λαμβάνουν μεταμόσχευση οργάνου πρέπει να λαμβάνουν ισχυρά φάρμακα για να εμποδίσουν το ανοσοποιητικό σύστημα να απορρίψει το όργανο. Δυστυχώς, αυτά τα φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν μια ποικιλία σοβαρών παρενεργειών και να αυξήσουν τον κίνδυνο ιογενών και βακτηριακών λοιμώξεων. Ως εκ τούτου, οι ερευνητές συνεχίζουν να αναζητούν τρόπους για να επιτρέψουν στο ανοσοποιητικό σύστημα να δεχτεί ένα νέο όργανο διατηρώντας παράλληλα τις κανονικές του λειτουργίες.

Σε μια νέα μελέτη που δημοσιεύθηκε αυτή την εβδομάδα στο Proceedings of the National Academy of Sciences, ερευνητές του Πανεπιστημίου του Σικάγο έδειξαν ότι σε ένα μοντέλο ποντικών με πλήρη ανοχή μεταμόσχευσης, τα ανοσοκύτταρα Τ που κανονικά επιτίθενται στο μεταμοσχευμένο όργανο είναι πιο επιρρεπή στην καταστολή από ρυθμιστικά Τ κύτταρα επειδή ρυθμίζουν προς τα κάτω την έκφραση ενός βασικού μεταγραφικού παράγοντα. Η έρευνα εξηγεί έναν νέο μηχανισμό που εξηγεί γιατί ορισμένα ζώα απέρριψαν μεταμοσχεύσεις ενώ άλλα πέτυχαν την πλήρη αποδοχή, κάτι που θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει έναν πιθανό στόχο για τη βελτίωση των ποσοστών επιβίωσης μεταμοσχεύσεων στον άνθρωπο.

Τα ποντίκια που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτά τα πειράματα έλαβαν μια βραχυπρόθεσμη θεραπεία που ονομάζεται αποκλεισμός συνδιέγερσης, η οποία τους επέτρεψε να δεχτούν μόνιμα μια μεταμόσχευση καρδιάς χωρίς να χρειάζεται να συνεχίσουν να λαμβάνουν φάρμακα ανοσοκαταστολής. Η Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, καθηγήτρια ιατρικής στο UChicago, και η Anita Chong, καθηγήτρια χειρουργικής στο UChicago, συν-ανώτεροι συγγραφείς της νέας μελέτης, ήθελαν να εμβαθύνουν στο τι συνέβαινε σε αυτά τα ποντίκια για να τα βοηθήσουν να ανεχθούν τόσο καλά το νέο όργανο.

Εάν καταφέρουμε να επιτύχουμε ανοχή μεταμόσχευσης σε ποντίκια, θέλουμε να καταλάβουμε πότε συμβαίνει αυτό και πώς αλλάζει το ανοσοποιητικό σύστημα. Και αν το καταλάβουμε αυτό, ίσως μπορέσουμε να αναπτύξουμε νέες θεραπείες για να επιτύχουμε ανοχή μεταμοσχεύσεων και στους ανθρώπους».

Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, Καθηγήτρια Ιατρικής, UChicago

Τα Τ κύτταρα βοηθούν το ανοσοποιητικό σύστημα να καταπολεμήσει τις λοιμώξεις και άλλους ξένους εισβολείς. Έρχονται σε πολλές διαφορετικές γεύσεις, συμπεριλαμβανομένων των CD4+ Τ κυττάρων, τα οποία συντονίζουν την ανοσολογική απόκριση διεγείροντας άλλα ανοσοκύτταρα όπως μακροφάγα, Β κύτταρα και άλλους τύπους Τ κυττάρων. Υπάρχουν δύο επιπλέον υποομάδες μεταξύ των CD4+ Τ κυττάρων. Τα συμβατικά Τ κύτταρα βοηθούν άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, ενώ τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (κοινώς γνωστά ως Tregs) κλείνουν τα συμβατικά Τ κύτταρα στο τέλος μιας ανοσολογικής απόκρισης.

Κανονικά, αυτά τα κύτταρα συνεργάζονται για να ενισχύσουν πρώτα την απόκριση σε έναν ιό ή παθογόνα βακτήρια και στη συνέχεια να σβήσουν ομαλά μόλις η λοίμωξη έχει εκκαθαριστεί. Δυστυχώς, αυτά τα κύτταρα αναγνωρίζουν επίσης ένα μεταμοσχευμένο όργανο ως ξένο εισβολέα και ανταποκρίνονται με τον ίδιο τρόπο. Ως εκ τούτου, οι επιστήμονες προσπαθούν να καταλάβουν πώς να αποτρέψουν αυτή την αντίδραση σε μια μεταμόσχευση χωρίς να χρειάζεται να καταστείλουν ολόκληρο το ανοσοποιητικό σύστημα επ' αόριστον.

Πριν από μερικά χρόνια, η Alegre και η ομάδα της συνέλεξαν συμβατικά Τ-κύτταρα ειδικά για μόσχευμα από ποντίκια που δέχτηκαν μεταμοσχεύσεις καρδιάς και ανέλυσαν την αλληλουχία του RNA τους. Αυτό θα τους επέτρεπε να δουν ποια γονίδια ήταν ενεργά και εκφρασμένα, παρέχοντας πιθανώς μια ένδειξη για το πώς τα ποντίκια ήταν σε θέση να ανεχθούν το νέο όργανο. Τελικά εστίασαν σε ένα γονίδιο που είναι γνωστό ότι παίζει ρόλο στην ανοσολογική απόκριση στους καρκινικούς όγκους: έναν μεταγραφικό παράγοντα που ονομάζεται Satb1. Στην απόκριση του καρκίνου και στην απόρριψη ενός μεταμοσχευμένου οργάνου, αυτό το γονίδιο ρυθμίζεται προς τα πάνω ή εκφράζεται περισσότερο, αλλά στα ποντίκια που είναι ανεκτικά σε μεταμόσχευση υπορυθμίστηκε, δηλαδή εκφράστηκε λιγότερο.

«Αυτό ήταν λογικό γιατί αυτό που θέλουμε να πετύχουμε στη μεταμόσχευση έναντι του καρκίνου είναι μια κατοπτρική εικόνα», είπε ο Αλέγκρε. «Οι ερευνητές του καρκίνου προσπαθούν να ενισχύσουν το ανοσοποιητικό σύστημα για να καταπολεμήσουν τον καρκίνο, αλλά θέλουμε να κλείσουμε το ανοσοποιητικό σύστημα για να μην απορριφθούν τα μοσχεύματα».

Αρχικά νόμιζαν ότι το μειωμένο Satb1 θα βλάψει τη λειτουργία των συμβατικών Τ κυττάρων, κάτι που εξηγεί γιατί αυτά τα ποντίκια δέχτηκαν τα μοσχεύματα, αλλά αποδείχθηκε ότι δεν ήταν τόσο απλό. Δοκίμασαν μια άλλη ομάδα ποντικών στην οποία το Satb1 αποκλείστηκε σε συμβατικά Τ κύτταρα, καθιστώντας το μη λειτουργικό, και ήλπιζαν ότι αυτό θα επέτρεπε σε αυτά τα ποντίκια να δεχτούν μεταμοσχεύσεις. Αλλά απέρριψαν επίσης νέα όργανα, όπως τα ποντίκια με άθικτο Satb1. Ωστόσο, όταν οι ερευνητές πρόσθεσαν έναν μικρό αριθμό Tregs, τα ποντίκια δέχτηκαν το όργανο. Αυτό υποδηλώνει ότι παρόλο που τα συμβατικά Τ-λεμφοκύτταρα λειτουργούσαν σωστά και στις δύο περιπτώσεις, η έλλειψη Satb1 τα έκανε πιο επιρρεπή στο να χτυπηθούν από τον Tregs.

Ο Alegre είπε ότι αυτό το εύρημα απέχει ακόμη πολύ από το να μεταφραστεί σε νέες θεραπείες για τον άνθρωπο, αλλά τους δίνει μια εικόνα για το πώς ακριβώς φαίνεται η ανοχή μεταμοσχεύσεων σε επίπεδο ανοσοποιητικών κυττάρων. Ίσως μια μέρα αυτό θα μπορούσε να ενσωματωθεί σε ένα νέο, πιο ακριβές σχήμα ανοσοκαταστολής.

"Αποκαλύπτει δύο πράγματα. Ένα πράγμα δεν ήταν γνωστό, το οποίο είναι ότι ένας μεταγραφικός παράγοντας αυξάνει ή μειώνει την ευαισθησία των συμβατικών Τ κυττάρων στην καταστολή από τον Tregs", είπε. «Και δεύτερον, αποκαλύπτει ένα άλλο στοιχείο της ανοχής μεταμοσχεύσεων που μπορεί να είμαστε σε θέση να εκμεταλλευτούμε για να κάνουμε την ανοχή μεταμοσχεύσεων πιο ισχυρή».

Πηγή:

Πανεπιστήμιο του Σικάγο

Αναφορά:

Gupta, ΡΚ, et αϊ. (2022) Η μειωμένη έκφραση Satb1 προδιαθέτει τα συμβατικά Τ κύτταρα CD4+ σε καταστολή του Treg και προάγει την επιβίωση του μοσχεύματος. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.