Tolerancia al trasplante relacionada con la susceptibilidad de las células T convencionales a la supresión de Treg

Tolerancia al trasplante relacionada con la susceptibilidad de las células T convencionales a la supresión de Treg

Los pacientes que reciben un trasplante de órgano deben tomar medicamentos fuertes para evitar que el sistema inmunológico rechace el órgano. Desafortunadamente, estos medicamentos pueden causar una variedad de efectos secundarios graves y aumentar el riesgo de infecciones virales y bacterianas. Por lo tanto, los investigadores continúan buscando formas de permitir que el sistema inmunológico acepte un nuevo órgano manteniendo sus funciones normales.

En un nuevo estudio publicado esta semana en Proceedings of the National Academy of Sciences, investigadores de la Universidad de Chicago demostraron que en un modelo de ratones con tolerancia completa al trasplante, las células T inmunes que normalmente atacarían el órgano trasplantado son más susceptibles a la supresión por parte de las células T reguladoras porque regulan a la baja la expresión de un factor de transcripción clave. La investigación explica un nuevo mecanismo que explica por qué algunos animales rechazaron los trasplantes mientras que otros lograron la aceptación total, lo que podría representar un objetivo potencial para mejorar las tasas de supervivencia de los trasplantes en humanos.

Los ratones utilizados en estos experimentos recibieron un tratamiento de corta duración llamado bloqueo de coestimulación, que les permitió aceptar permanentemente un trasplante de corazón sin tener que seguir tomando medicamentos inmunosupresores. María Luisa-Alegre, MD, PhD, profesora de medicina en UChicago, y Anita Chong, profesora de cirugía en UChicago, coautoras principales del nuevo estudio, querían profundizar en lo que estaba sucediendo en estos ratones para ayudarlos a tolerar tan bien el nuevo órgano.

Si logramos lograr tolerancia a los trasplantes en ratones, queremos entender cuándo sucede esto y cómo cambia el sistema inmunológico. Y si entendemos esto, podremos desarrollar nuevas terapias para lograr la tolerancia a los trasplantes también en humanos”.

María Luisa-Alegre, MD, PhD, Profesora de Medicina, UChicago

Las células T ayudan al sistema inmunológico a combatir infecciones y otros invasores extraños. Vienen en muchos sabores diferentes, incluidas las células T CD4+, que coordinan la respuesta inmunitaria estimulando otras células inmunitarias como los macrófagos, las células B y otros tipos de células T. Hay dos subgrupos adicionales entre las células T CD4+; Las células T convencionales ayudan a otras células inmunitarias, mientras que las células T reguladoras (comúnmente conocidas como Tregs) desactivan las células T convencionales al final de una respuesta inmunitaria.

Normalmente, estas células trabajan juntas para estimular primero la respuesta a un virus o bacteria patógena y luego se apagan suavemente una vez que la infección ha desaparecido. Desafortunadamente, estas células también reconocen un órgano trasplantado como un invasor extraño y responden de la misma manera. Por lo tanto, los científicos están tratando de descubrir cómo prevenir esta reacción al trasplante sin tener que inhibir todo el sistema inmunológico indefinidamente.

Hace unos años, Alegre y su equipo recolectaron células T convencionales específicas para trasplantes de ratones que aceptaron trasplantes de corazón y secuenciaron su ARN. Esto les permitiría ver qué genes estaban activos y expresados, lo que podría proporcionar una indicación de cómo los ratones pudieron tolerar el nuevo órgano. Finalmente se centraron en un gen que se sabe que desempeña un papel en la respuesta inmune a los tumores cancerosos: un factor de transcripción llamado Satb1. En la respuesta al cáncer y en el rechazo de un órgano trasplantado, este gen se regula positivamente o se expresa más, pero en los ratones tolerantes a los trasplantes se regulaba negativamente, lo que significa que se expresaba menos.

"Eso tenía sentido porque lo que queremos lograr en trasplante versus cáncer es una imagen especular", dijo Alegre. "Los investigadores del cáncer intentan estimular el sistema inmunológico para combatir el cáncer, pero queremos desactivar el sistema inmunológico para que los trasplantes no sean rechazados".

Inicialmente pensaron que Satb1 regulado negativamente afectaría la función de las células T convencionales, lo que explica por qué estos ratones aceptaron los trasplantes, pero resultó que no era tan simple. Probaron otro grupo de ratones en los que Satb1 estaba desactivado en las células T convencionales, dejándolo no funcional, y esperaban que esto permitiera a estos ratones aceptar trasplantes. Pero también rechazaron órganos nuevos, al igual que los ratones con Satb1 intacto. Sin embargo, cuando los investigadores agregaron una pequeña cantidad de Tregs, los ratones aceptaron el órgano. Esto sugirió que, aunque las células T convencionales funcionaban correctamente en ambos casos, la falta de Satb1 las hacía más susceptibles a ser eliminadas por Tregs.

Alegre dijo que este hallazgo todavía está muy lejos de traducirse en nuevos tratamientos para humanos, pero les da una idea de cómo se ve exactamente la tolerancia a los trasplantes a nivel de las células inmunes. Quizás algún día esto pueda incorporarse a un régimen de inmunosupresión nuevo y más preciso.

"Esto revela dos cosas. Una cosa que no se sabía es que un factor de transcripción aumenta o disminuye la susceptibilidad de las células T convencionales a la supresión por parte de Tregs", dijo. "Y en segundo lugar, revela otro componente de la tolerancia a los trasplantes que podemos aprovechar para hacer que la tolerancia a los trasplantes sea más sólida".

Fuente:

universidad de chicago

Referencia:

Gupta, PK y col. (2022) La expresión reducida de Satb1 predispone a las células T CD4+ convencionales a la supresión de Treg y promueve la supervivencia del injerto. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.