Suche
Mein Konto
Transplantaatiotoleranssi, joka liittyy perinteisten T-solujen herkkyyteen Treg-suppressiolle
Elinsiirtopotilaiden on otettava vahvoja lääkkeitä estääkseen immuunijärjestelmää hylkäämästä elintä. Valitettavasti nämä lääkkeet voivat aiheuttaa useita vakavia sivuvaikutuksia ja lisätä virus- ja bakteeri-infektioiden riskiä. Siksi tutkijat etsivät edelleen tapoja, joilla immuunijärjestelmä voi hyväksyä uuden elimen säilyttäen samalla normaalit toiminnot. Uudessa tutkimuksessa, joka julkaistiin tällä viikolla Proceedings of the National Academy of Sciences -lehdessä, Chicagon yliopiston tutkijat osoittivat, että hiirten mallissa, joilla oli täydellinen elinsiirtotoleranssi, immuuni-T-solut, jotka normaalisti hyökkäsivät siirrettyä elintä vastaan, tulivat herkemmiksi...
Transplantaatiotoleranssi, joka liittyy perinteisten T-solujen herkkyyteen Treg-suppressiolle
Elinsiirtopotilaiden on otettava vahvoja lääkkeitä estääkseen immuunijärjestelmää hylkäämästä elintä. Valitettavasti nämä lääkkeet voivat aiheuttaa useita vakavia sivuvaikutuksia ja lisätä virus- ja bakteeri-infektioiden riskiä. Siksi tutkijat etsivät edelleen tapoja, joilla immuunijärjestelmä voi hyväksyä uuden elimen säilyttäen samalla normaalit toiminnot.
Tällä viikolla Proceedings of the National Academy of Sciences -lehdessä julkaistussa uudessa tutkimuksessa Chicagon yliopiston tutkijat osoittivat, että hiirten mallissa, joilla on täydellinen elinsiirtotoleranssi, immuuni-T-solut, jotka normaalisti hyökkäävät siirrettyä elintä vastaan, ovat alttiimpia säätelevien T-solujen suppressiolle, koska ne vähentävät keskeisen transkriptiotekijän ilmentymistä. Tutkimus selittää uuden mekanismin, joka selittää, miksi jotkut eläimet hylkäsivät elinsiirrot, kun taas toiset saavuttivat täyden hyväksynnän, mikä voisi olla mahdollinen tavoite parantaa elinsiirtojen eloonjäämisastetta ihmisillä.
Näissä kokeissa käytetyt hiiret saivat lyhytaikaista hoitoa, jota kutsutaan kostimulaatiosalpaukseksi, minkä ansiosta he pystyivät hyväksymään sydämensiirron pysyvästi ilman, että heidän oli jatkettava immunosuppressiolääkkeiden käyttöä. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, lääketieteen professori UChicagossa ja Anita Chong, kirurgian professori UChicagossa, uuden tutkimuksen vanhemmat kirjoittajat, halusivat syventää, mitä näissä hiirissä tapahtuu, jotta he sietävät uutta elintä niin hyvin.
Jos onnistumme saavuttamaan siirtotoleranssin hiirillä, haluamme ymmärtää, milloin tämä tapahtuu ja miten immuunijärjestelmä muuttuu. Ja jos ymmärrämme tämän, voimme ehkä kehittää uusia hoitoja saavuttaaksemme elinsiirtotoleranssin myös ihmisillä."
Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, lääketieteen professori, UChicago
T-solut auttavat immuunijärjestelmää torjumaan infektioita ja muita vieraita hyökkääjiä. Niitä on monia erilaisia makuja, mukaan lukien CD4+ T-solut, jotka koordinoivat immuunivastetta stimuloimalla muita immuunisoluja, kuten makrofageja, B-soluja ja muun tyyppisiä T-soluja. CD4+ T-solujen joukossa on kaksi muuta alaryhmää; Perinteiset T-solut auttavat muita immuunisoluja, kun taas säätelevät T-solut (tunnetaan yleisesti nimellä Tregs) sulkevat tavanomaiset T-solut immuunivasteen lopussa.
Normaalisti nämä solut toimivat yhdessä tehostaakseen ensin vastetta virukselle tai patogeenisille bakteereille ja sulkeutuvat sitten sujuvasti, kun infektio on hävinnyt. Valitettavasti nämä solut tunnistavat myös siirretyn elimen vieraaksi hyökkääjäksi ja reagoivat samalla tavalla. Siksi tutkijat yrittävät selvittää, kuinka estää tämä reaktio elinsiirtoon ilman, että koko immuunijärjestelmää on tukahdutettava loputtomiin.
Muutama vuosi sitten Alegre ja hänen tiiminsä keräsivät siirtospesifisiä tavanomaisia T-soluja hiiristä, jotka hyväksyivät sydämensiirrot ja sekvensoivat niiden RNA:n. Tämä antaisi heille mahdollisuuden nähdä, mitkä geenit olivat aktiivisia ja ilmentyivät, mikä mahdollisesti antaisi viitteitä siitä, kuinka hiiret pystyivät sietämään uutta elintä. Lopulta he keskittyivät geeniin, jolla tiedettiin olevan rooli immuunivasteessa syöpäkasvaimia vastaan: transkriptiotekijään nimeltä Satb1. Syöpävasteessa ja siirretyn elimen hylkimisreaktiossa tämä geeni on lisääntynyt tai ekspressoitunut voimakkaammin, mutta siirtoa sietäneillä hiirillä se oli alennettu, mikä tarkoittaa, että se ilmentyi vähemmän.
"Se oli järkevää, koska se, mitä haluamme saavuttaa elinsiirrossa vs. syöpään, on peilikuva", Alegre sanoi. "Syöpätutkijat yrittävät tehostaa immuunijärjestelmää taistellakseen syöpää vastaan, mutta haluamme sammuttaa immuunijärjestelmän, jotta elinsiirtoja ei hylätä."
He luulivat alun perin, että alhaalla säädelty Satb1 heikentäisi tavanomaisten T-solujen toimintaa, mikä selittää, miksi nämä hiiret hyväksyivät siirrot, mutta kävi ilmi, että se ei ollut niin yksinkertaista. He testasivat toista hiirryhmää, jossa Satb1 poistettiin tavanomaisista T-soluista, mikä teki siitä toimimattoman, ja toivoivat, että tämä auttaisi nämä hiiret hyväksymään siirrot. Mutta he myös hylkäsivät uusia elimiä, aivan kuten hiiret, joilla oli ehjä Satb1. Kuitenkin, kun tutkijat lisäsivät pienen määrän Tregejä, hiiret hyväksyivät elimen. Tämä viittasi siihen, että vaikka tavanomaiset T-solut toimivat oikein molemmissa tapauksissa, Satb1:n puute teki niistä alttiimpia Tregin syrjäyttämiselle.
Alegre sanoi, että tämä havainto on vielä kaukana siitä, että se muutetaan uusiksi hoitomuodoiksi ihmisille, mutta se antaa heille käsityksen siitä, miltä siirteen sietokyky näyttää immuunisolujen tasolla. Ehkä jonain päivänä tämä voitaisiin sisällyttää uuteen, tarkempaan immunosuppressio-ohjelmaan.
"Se paljastaa kaksi asiaa. Yksi asia ei ollut tiedossa, joka on se, että transkriptiotekijä lisää tai vähentää tavanomaisten T-solujen herkkyyttä Tregin suppressiolle", hän sanoi. "Ja toiseksi, se paljastaa toisen elinsiirtotoleranssin komponentin, jota voimme ehkä hyödyntää tehdäksemme elinsiirron sietokyvystä vahvemman."
Lähde:
Viite:
Gupta, PK, et ai. (2022) Vähentynyt Satb1-ekspressio altistaa tavanomaiset CD4+ T-solut Treg-suppressiolle ja edistää siirteen eloonjäämistä. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.