Tolérance à la transplantation liée à la susceptibilité des cellules T conventionnelles à la suppression des Treg

Tolérance à la transplantation liée à la susceptibilité des cellules T conventionnelles à la suppression des Treg

Les patients qui reçoivent une greffe d'organe doivent prendre des médicaments puissants pour empêcher le système immunitaire de rejeter l'organe. Malheureusement, ces médicaments peuvent provoquer divers effets secondaires graves et augmenter le risque d’infections virales et bactériennes. C’est pourquoi les chercheurs continuent de chercher des moyens de permettre au système immunitaire d’accepter un nouvel organe tout en conservant ses fonctions normales.

Dans une nouvelle étude publiée cette semaine dans les Actes de l'Académie nationale des sciences, des chercheurs de l'Université de Chicago ont montré que dans un modèle de souris présentant une tolérance totale à la greffe, les cellules T immunitaires qui attaqueraient normalement l'organe transplanté sont plus susceptibles d'être supprimées par les cellules T régulatrices, car elles régulent négativement l'expression d'un facteur de transcription clé. La recherche explique un nouveau mécanisme qui explique pourquoi certains animaux ont rejeté les greffes tandis que d'autres ont été pleinement acceptés, ce qui pourrait représenter une cible potentielle pour améliorer les taux de survie des greffes chez l'homme.

Les souris utilisées dans ces expériences ont reçu un traitement à court terme appelé blocage de la costimulation, qui leur a permis d'accepter définitivement une transplantation cardiaque sans avoir à continuer à prendre des médicaments immunosuppresseurs. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, professeur de médecine à UChicago, et Anita Chong, professeur de chirurgie à UChicago, co-auteurs principaux de la nouvelle étude, ont voulu approfondir ce qui se passait chez ces souris pour les aider à tolérer si bien le nouvel organe.

Si nous parvenons à obtenir une tolérance aux greffes chez la souris, nous voulons comprendre quand cela se produit et comment le système immunitaire change. Et si nous comprenons cela, nous pourrons peut-être développer de nouvelles thérapies pour atteindre la tolérance aux greffes chez les humains également.

Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, professeur de médecine, UChicago

Les lymphocytes T aident le système immunitaire à combattre les infections et autres envahisseurs étrangers. Il en existe de nombreux types différents, notamment les lymphocytes T CD4+, qui coordonnent la réponse immunitaire en stimulant d’autres cellules immunitaires telles que les macrophages, les lymphocytes B et d’autres types de lymphocytes T. Il existe deux sous-groupes supplémentaires parmi les lymphocytes T CD4+ ; Les lymphocytes T conventionnels aident d’autres cellules immunitaires, tandis que les lymphocytes T régulateurs (communément appelés Tregs) arrêtent les lymphocytes T conventionnels à la fin d’une réponse immunitaire.

Normalement, ces cellules travaillent ensemble pour d’abord stimuler la réponse à un virus ou à une bactérie pathogène, puis s’arrêtent progressivement une fois l’infection disparue. Malheureusement, ces cellules reconnaissent également un organe transplanté comme un envahisseur étranger et réagissent de la même manière. Par conséquent, les scientifiques tentent de comprendre comment prévenir cette réaction à une greffe sans avoir à supprimer indéfiniment l’ensemble du système immunitaire.

Il y a quelques années, Alegre et son équipe ont collecté des cellules T conventionnelles spécifiques à la transplantation auprès de souris ayant accepté une transplantation cardiaque et séquencé leur ARN. Cela leur permettrait de voir quels gènes étaient actifs et exprimés, fournissant potentiellement une indication sur la manière dont les souris étaient capables de tolérer le nouvel organe. Ils se sont finalement concentrés sur un gène connu pour jouer un rôle dans la réponse immunitaire aux tumeurs cancéreuses : un facteur de transcription appelé Satb1. Dans la réponse au cancer et dans le rejet d’un organe transplanté, ce gène est régulé positivement ou plus fortement exprimé, mais chez les souris tolérantes à la transplantation, il a été régulé négativement, ce qui signifie qu’il a été moins exprimé.

"Cela avait du sens parce que ce que nous voulons réaliser en matière de transplantation contre le cancer est une image miroir", a déclaré Alegre. « Les chercheurs en cancérologie tentent de renforcer le système immunitaire pour combattre le cancer, mais nous voulons désactiver le système immunitaire pour que les greffes ne soient pas rejetées. »

Ils pensaient initialement que la régulation négative de Satb1 nuirait au fonctionnement des cellules T conventionnelles, ce qui explique pourquoi ces souris ont accepté les greffes, mais il s'est avéré que ce n'était pas si simple. Ils ont testé un autre groupe de souris dans lesquelles Satb1 avait été inactivé dans les cellules T conventionnelles, le rendant non fonctionnel, et espéraient que cela permettrait à ces souris d'accepter des greffes. Mais ils ont également rejeté de nouveaux organes, tout comme les souris avec Satb1 intact. Cependant, lorsque les chercheurs ont ajouté un petit nombre de Tregs, les souris ont accepté l’organe. Cela suggère que même si les lymphocytes T conventionnels fonctionnent correctement dans les deux cas, le manque de Satb1 les rend plus susceptibles d'être éliminés par les Treg.

Alegre a déclaré que cette découverte est encore loin d'être traduite en de nouveaux traitements pour les humains, mais elle leur donne un aperçu exact de ce à quoi ressemble exactement la tolérance aux greffes au niveau des cellules immunitaires. Peut-être qu’un jour, cela pourrait être intégré à un nouveau régime d’immunosuppression plus précis.

"Cela révèle deux choses. Une chose n'était pas connue, c'est qu'un facteur de transcription augmente ou diminue la susceptibilité des cellules T conventionnelles à la suppression par les Treg", a-t-elle déclaré. "Et deuxièmement, cela révèle une autre composante de la tolérance à la transplantation que nous pourrions être en mesure d'exploiter pour rendre la tolérance à la transplantation plus robuste."

Source:

Université de Chicago

Référence:

Gupta, PK et coll. (2022) L’expression réduite de Satb1 prédispose les lymphocytes T CD4+ conventionnels à la suppression des Treg et favorise la survie du greffon. PNAS. est ce que je.org/10.1073/pnas.2205062119.