Suche
Mein Konto
Tolerancija na transplantaciju povezana s osjetljivošću konvencionalnih T stanica na supresiju Treg
Pacijenti kojima je presađen organ moraju uzimati jake lijekove kako bi spriječili imunološki sustav da odbaci organ. Nažalost, ovi lijekovi mogu uzrokovati niz ozbiljnih nuspojava i povećati rizik od virusnih i bakterijskih infekcija. Stoga istraživači nastavljaju tražiti načine kako omogućiti imunološkom sustavu da prihvati novi organ uz zadržavanje njegovih normalnih funkcija. U novoj studiji objavljenoj ovaj tjedan u Proceedings of the National Academy of Sciences, istraživači Sveučilišta u Chicagu pokazali su da su u modelu miševa s potpunom tolerancijom na transplantaciju imunološke T-stanice koje bi inače napadale transplantirani organ postale osjetljivije...
Tolerancija na transplantaciju povezana s osjetljivošću konvencionalnih T stanica na supresiju Treg
Pacijenti kojima je presađen organ moraju uzimati jake lijekove kako bi spriječili imunološki sustav da odbaci organ. Nažalost, ovi lijekovi mogu uzrokovati niz ozbiljnih nuspojava i povećati rizik od virusnih i bakterijskih infekcija. Stoga istraživači nastavljaju tražiti načine kako omogućiti imunološkom sustavu da prihvati novi organ uz zadržavanje njegovih normalnih funkcija.
U novoj studiji objavljenoj ovaj tjedan u Proceedings of the National Academy of Sciences, istraživači Sveučilišta u Chicagu pokazali su da su u modelu miševa s potpunom tolerancijom na transplantaciju imunološke T-stanice koje bi inače napadale transplantirani organ osjetljivije na supresiju od strane regulatornih T-stanica jer smanjuju ekspresiju ključnog faktora transkripcije. Istraživanje objašnjava novi mehanizam koji objašnjava zašto su neke životinje odbacile transplantaciju dok su druge postigle potpuno prihvaćanje, što bi moglo predstavljati potencijalni cilj za poboljšanje stope preživljavanja transplantata kod ljudi.
Miševi korišteni u ovim eksperimentima primili su kratkotrajni tretman nazvan kostimulacijska blokada, što im je omogućilo da trajno prihvate transplantaciju srca bez potrebe da nastave uzimati lijekove za supresiju imuniteta. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, profesorica medicine na UChicagu, i Anita Chong, profesorica kirurgije na UChicagu, ko-autori nove studije, željele su dublje istražiti što se događa kod ovih miševa kako bi im pomogle da tako dobro podnose novi organ.
Ako uspijemo kod miševa postići toleranciju na transplantaciju, želimo razumjeti kada se to događa i kako se imunološki sustav mijenja. A ako ovo razumijemo, možda ćemo moći razviti nove terapije za postizanje tolerancije na transplantaciju i kod ljudi."
Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, profesorica medicine, UChicago
T stanice pomažu imunološkom sustavu u borbi protiv infekcija i drugih stranih napadača. Dolaze u mnogo različitih okusa, uključujući CD4+ T stanice, koje koordiniraju imunološki odgovor stimulirajući druge imunološke stanice kao što su makrofagi, B stanice i druge vrste T stanica. Postoje dvije dodatne podskupine među CD4+ T stanicama; Konvencionalne T-stanice pomažu drugim imunološkim stanicama, dok regulatorne T-stanice (općenito poznate kao Tregs) zatvaraju konvencionalne T-stanice na kraju imunološkog odgovora.
Obično te stanice rade zajedno kako bi najprije potaknule odgovor na virus ili patogenu bakteriju, a zatim se glatko gase nakon što infekcija nestane. Nažalost, te stanice također prepoznaju transplantirani organ kao stranog napadača i reagiraju na isti način. Stoga znanstvenici pokušavaju otkriti kako spriječiti ovu reakciju na transplantaciju bez potrebe za potiskivanjem cijelog imunološkog sustava na neodređeno vrijeme.
Prije nekoliko godina, Alegre i njezin tim prikupili su konvencionalne T stanice specifične za transplantaciju iz miševa koji su prihvatili transplantaciju srca i sekvencirali njihovu RNK. To bi im omogućilo da vide koji su geni aktivni i izraženi, potencijalno dajući indikaciju kako su miševi mogli tolerirati novi organ. Na kraju su se usredotočili na gen za koji se zna da igra ulogu u imunološkom odgovoru na tumore raka: faktor transkripcije nazvan Satb1. U odgovoru na rak i u odbacivanju transplantiranog organa, ovaj gen je pojačano ili jače izražen, ali u miševa tolerantnih na transplantaciju bio je smanjen, što znači da je bio manje izražen.
"To je imalo smisla jer ono što želimo postići u transplantaciji protiv raka je zrcalna slika", rekao je Alegre. "Istraživači raka pokušavaju potaknuti imunološki sustav da se bori protiv raka, ali mi želimo isključiti imunološki sustav kako se transplantacije ne bi odbacile."
U početku su mislili da će smanjeni Satb1 oslabiti funkciju konvencionalnih T stanica, što objašnjava zašto su ovi miševi prihvatili transplantaciju, ali pokazalo se da nije tako jednostavno. Testirali su drugu skupinu miševa kod kojih je Satb1 izbačen u konvencionalnim T stanicama, čineći ih nefunkcionalnim, i nadali su se da će to omogućiti tim miševima da prihvate transplantaciju. Ali oni su također odbacili nove organe, baš kao miševi s netaknutim Satb1. Međutim, kada su istraživači dodali mali broj Tregova, miševi su prihvatili organ. To je sugeriralo da, iako su konvencionalne T-stanice ispravno funkcionirale u oba slučaja, nedostatak Satb1 ih je učinio osjetljivijima da ih izbaci Tregs.
Alegre je rekao da je ovo otkriće još daleko od prevođenja u nove tretmane za ljude, ali daje im uvid u to kako točno izgleda tolerancija na transplantaciju na razini imunoloških stanica. Možda bi se to jednog dana moglo uključiti u novi, precizniji režim imunosupresije.
"To otkriva dvije stvari. Jedna stvar nije bila poznata, a to je da faktor transkripcije povećava ili smanjuje osjetljivost konvencionalnih T stanica na supresiju od strane Tregsa", rekla je. "I drugo, otkriva još jednu komponentu tolerancije na transplantaciju koju bismo mogli iskoristiti da toleranciju na transplantaciju učinimo robusnijom."
Izvor:
Referenca:
Gupta, PK, et al. (2022) Smanjena ekspresija Satb1 predisponira konvencionalne CD4+ T stanice na supresiju Treg i potiče preživljavanje presatka. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.