A transzplantációs tolerancia a hagyományos T-sejtek Treg-szuppresszióval szembeni érzékenységével kapcsolatos

A transzplantációs tolerancia a hagyományos T-sejtek Treg-szuppresszióval szembeni érzékenységével kapcsolatos

A szervátültetésen átesett betegeknek erős gyógyszereket kell szedniük, hogy megakadályozzák az immunrendszer kilökődését. Sajnos ezek a gyógyszerek számos súlyos mellékhatást okozhatnak, és növelik a vírusos és bakteriális fertőzések kockázatát. Ezért a kutatók továbbra is keresik azokat a módokat, amelyek lehetővé teszik az immunrendszer számára, hogy elfogadjon egy új szervet, miközben fenntartja normális funkcióit.

A Proceedings of the National Academy of Sciences folyóiratban ezen a héten megjelent új tanulmányban a Chicagói Egyetem kutatói kimutatták, hogy a teljes transzplantációs toleranciával rendelkező egerek modelljében az immunrendszer T-sejtek, amelyek normális esetben megtámadják az átültetett szervet, érzékenyebbek a szabályozó T-sejtek elnyomására, mivel leszabályozzák egy kulcsfontosságú transzkripciós faktor expresszióját. A kutatás egy új mechanizmust magyaráz meg, amely megmagyarázza, hogy egyes állatok miért utasították el a transzplantációt, míg mások miért érték el a teljes elfogadást, ami potenciális cél lehet a transzplantátumok túlélési arányának javításában az emberekben.

Az ezekben a kísérletekben használt egerek rövid távú, kostimulációs blokádnak nevezett kezelést kaptak, amely lehetővé tette számukra, hogy tartósan elfogadják a szívátültetést anélkül, hogy folytatniuk kellett volna az immunszuppresszív gyógyszerek szedését. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, az UChicago orvosprofesszora és Anita Chong, az UChicago-i sebészet professzora, az új tanulmány társszerzői, mélyebbre akartak ásni, mi történik ezekben az egerekben, hogy segítsenek nekik olyan jól tolerálni az új szervet.

Ha sikerül elérni a transzplantációs toleranciát egereknél, szeretnénk megérteni, mikor történik ez, és hogyan változik az immunrendszer. És ha ezt megértjük, képesek leszünk új terápiákat kifejleszteni a transzplantációs tolerancia eléréséhez emberekben is.”

Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, az orvostudomány professzora, UChicago

A T-sejtek segítik az immunrendszert a fertőzések és más idegen betolakodók elleni küzdelemben. Sokféle ízben kaphatók, beleértve a CD4+ T-sejteket is, amelyek más immunsejtek, például makrofágok, B-sejtek és más típusú T-sejtek stimulálásával koordinálják az immunválaszt. A CD4+ T-sejtek között két további alcsoport van; A hagyományos T-sejtek segítenek más immunsejteknek, míg a szabályozó T-sejtek (általános nevén Treg-ek) leállítják a hagyományos T-sejteket az immunválasz végén.

Normális esetben ezek a sejtek együtt dolgoznak, hogy először fokozzák a vírusra vagy patogén baktériumokra adott választ, majd a fertőzés megszűnése után simán leállnak. Sajnos ezek a sejtek is felismerik az átültetett szervet idegen betolakodóként, és ugyanúgy reagálnak. Ezért a tudósok megpróbálják kitalálni, hogyan lehet megakadályozni ezt a transzplantációra adott reakciót anélkül, hogy a teljes immunrendszert korlátlan ideig el kellene nyomni.

Néhány évvel ezelőtt Alegre és csapata transzplantáció-specifikus hagyományos T-sejteket gyűjtött be olyan egerekből, amelyek elfogadták a szívátültetést, és szekvenálták RNS-üket. Ez lehetővé tenné számukra, hogy lássák, mely gének voltak aktívak és expresszálódnak, ami potenciálisan jelzi, hogy az egerek hogyan voltak képesek tolerálni az új szervet. Végül egy olyan génre összpontosítottak, amelyről ismert, hogy szerepet játszik a rákos daganatok elleni immunválaszban: a Satb1 nevű transzkripciós faktorra. A rákválaszban és a transzplantált szerv kilökődésében ez a gén felszabályozott vagy erősebben expresszálódik, de a transzplantációt toleráns egerekben csökkent, vagyis kevésbé expresszálódik.

"Ennek volt értelme, mert amit a transzplantáció és a rák terén szeretnénk elérni, az egy tükörkép" - mondta Alegre. "A rákkutatók megpróbálják felerősíteni az immunrendszert a rák elleni küzdelem érdekében, de mi le akarjuk kapcsolni az immunrendszert, hogy a transzplantátumokat ne utasítsák el."

Kezdetben úgy gondolták, hogy a leszabályozott Satb1 rontja a hagyományos T-sejtek működését, ami megmagyarázza, hogy ezek az egerek miért fogadták el a transzplantációt, de kiderült, hogy ez nem olyan egyszerű. Egy másik egércsoportot teszteltek, amelyekben a Satb1-et kiütötték a hagyományos T-sejtekből, ami működésképtelenné tette azt, és remélték, hogy ez lehetővé teszi ezeknek az egereknek a transzplantátumok elfogadását. De új szerveket is elutasítottak, akárcsak az ép Satb1-gyel rendelkező egereket. Amikor azonban a kutatók hozzáadtak néhány Treg-et, az egerek elfogadták a szervet. Ez arra utalt, hogy bár a hagyományos T-sejtek mindkét esetben megfelelően működtek, a Satb1 hiánya hajlamosabbá tette őket a Tregs általi kiütésre.

Alegre elmondta, hogy ez a megállapítás még nagyon messze van attól, hogy az emberek számára új kezelésekké lehessen átültetni, de betekintést enged abba, hogy pontosan hogyan is néz ki a transzplantációs tolerancia az immunsejtek szintjén. Talán egy napon ez beépíthető egy új, pontosabb immunszuppressziós rendszerbe.

"Két dolgot árul el. Egy dolog nem volt ismert, mégpedig az, hogy a transzkripciós faktor növeli vagy csökkenti a hagyományos T-sejtek Tregs-elnyomására való érzékenységét" - mondta. "Másodszor pedig feltárja a transzplantációs tolerancia egy másik összetevőjét, amelyet kihasználhatunk a transzplantációs tolerancia erősebbé tételére."

Forrás:

Chicagói Egyetem

Referencia:

Gupta, PK és munkatársai. (2022) A csökkent Satb1 expresszió hajlamosítja a hagyományos CD4+ T-sejteket a Treg-szuppresszióra, és elősegíti a graft túlélését. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.