Suche
Mein Konto
Transplantacijos tolerancija, susijusi su įprastų T ląstelių jautrumu Treg slopinimui
Pacientai, kuriems persodintas organas, turi vartoti stiprius vaistus, kad imuninė sistema neatmestų organo. Deja, šie vaistai gali sukelti įvairių rimtų šalutinių poveikių ir padidinti virusinių bei bakterinių infekcijų riziką. Todėl mokslininkai ir toliau ieško būdų, kaip leisti imuninei sistemai priimti naują organą, išlaikant normalias funkcijas. Naujame tyrime, paskelbtame šią savaitę Nacionalinės mokslų akademijos darbuose, Čikagos universiteto mokslininkai parodė, kad pelių, turinčių visišką transplantacijos toleranciją, modelyje imuninės T ląstelės, kurios paprastai atakuotų persodintą organą, tapo jautresnės...
Transplantacijos tolerancija, susijusi su įprastų T ląstelių jautrumu Treg slopinimui
Pacientai, kuriems persodintas organas, turi vartoti stiprius vaistus, kad imuninė sistema neatmestų organo. Deja, šie vaistai gali sukelti įvairių rimtų šalutinių poveikių ir padidinti virusinių bei bakterinių infekcijų riziką. Todėl mokslininkai ir toliau ieško būdų, kaip leisti imuninei sistemai priimti naują organą, išlaikant normalias funkcijas.
Naujame tyrime, kuris šią savaitę buvo paskelbtas Nacionalinės mokslų akademijos darbuose, Čikagos universiteto mokslininkai parodė, kad pelių, kurios visiškai toleruoja transplantaciją, modelyje imuninės T ląstelės, kurios paprastai atakuotų persodintą organą, yra labiau jautrios reguliuojančių T ląstelių slopinimui, nes jos sumažina pagrindinio transkripcijos faktoriaus ekspresiją. Tyrimas paaiškina naują mechanizmą, kuris paaiškina, kodėl kai kurie gyvūnai atmetė transplantaciją, o kiti pasiekė visišką priėmimą, o tai gali būti potencialus tikslas pagerinti žmonių transplantacijos išgyvenamumą.
Šiuose eksperimentuose naudotos pelės gavo trumpalaikį gydymą, vadinamą kostimuliacijos blokada, kuris leido joms visam laikui priimti širdies persodinimo operaciją ir toliau vartoti imunosupresinius vaistus. Maria Luisa-Alegre, medicinos mokslų daktarė, UChicago medicinos profesorė ir Anita Chong, UChicago chirurgijos profesorė, viena iš vyresniųjų naujojo tyrimo autorių, norėjo pasigilinti į tai, kas vyksta šiose pelėse, kad padėtų joms taip gerai toleruoti naująjį organą.
Jei mums pavyks pasiekti pelių transplantacijos toleranciją, norime suprasti, kada tai atsitinka ir kaip keičiasi imuninė sistema. Ir jei mes tai suprasime, galime sukurti naujus gydymo būdus, kad būtų galima pasiekti transplantacijos toleranciją ir žmonėms.
Maria Luisa-Alegre, MD, mokslų daktarė, medicinos profesorė, UChicago
T ląstelės padeda imuninei sistemai kovoti su infekcijomis ir kitais svetimais įsibrovėliais. Jie būna įvairių skonių, įskaitant CD4+ T ląsteles, kurios koordinuoja imuninį atsaką stimuliuodamos kitas imunines ląsteles, tokias kaip makrofagai, B ląstelės ir kitų tipų T ląstelės. Tarp CD4+ T ląstelių yra du papildomi pogrupiai; Įprastos T ląstelės padeda kitoms imuninėms ląstelėms, o reguliuojančios T ląstelės (paprastai žinomos kaip Tregs) imuninio atsako pabaigoje išjungia įprastines T ląsteles.
Paprastai šios ląstelės veikia kartu, kad pirmiausia sustiprintų atsaką į virusą ar patogenines bakterijas, o tada sklandžiai išsijungia, kai infekcija išnyksta. Deja, šios ląstelės taip pat atpažįsta persodintą organą kaip svetimą įsibrovėlį ir reaguoja taip pat. Todėl mokslininkai bando išsiaiškinti, kaip išvengti šios reakcijos į transplantaciją, neslopinant visos imuninės sistemos neribotam laikui.
Prieš kelerius metus Alegre ir jos komanda surinko transplantacijai būdingas įprastines T ląsteles iš pelių, kurios priėmė širdies transplantacijas ir sekvenavo jų RNR. Tai leistų jiems pamatyti, kurie genai buvo aktyvūs ir išreikšti, o tai gali parodyti, kaip pelės galėjo toleruoti naują organą. Galiausiai jie sutelkė dėmesį į geną, kuris, kaip žinoma, vaidina svarbų vaidmenį imuniniame atsake į vėžio navikus: transkripcijos faktorių, vadinamą Satb1. Vėžio atsako ir persodinto organo atmetimo atveju šis genas yra sureguliuotas arba labiau išreikštas, tačiau transplantacijai tolerantiškose pelėse jis buvo sumažintas, tai reiškia, kad jis buvo išreikštas mažiau.
„Tai buvo prasminga, nes tai, ką norime pasiekti transplantacijos ir vėžio srityje, yra veidrodinis vaizdas“, - sakė Alegre. „Vėžio tyrinėtojai bando sustiprinti imuninę sistemą, kad kovotų su vėžiu, bet mes norime išjungti imuninę sistemą, kad transplantacijos nebūtų atmestos.
Iš pradžių jie manė, kad sumažintas Satb1 pakenks įprastų T ląstelių funkcijai, o tai paaiškina, kodėl šios pelės priėmė transplantacijas, tačiau paaiškėjo, kad tai nėra taip paprasta. Jie išbandė kitą pelių grupę, kurioje Satb1 buvo išmuštas iš įprastų T ląstelių, todėl jis tapo nefunkcionalus, ir tikėjosi, kad tai leis šioms pelėms priimti transplantacijas. Tačiau jie taip pat atmetė naujus organus, kaip ir pelės, kurių Satb1 nepažeistas. Tačiau kai mokslininkai pridėjo nedidelį skaičių tregų, pelės organą priėmė. Tai leido manyti, kad nors įprastos T ląstelės veikė tinkamai abiem atvejais, Satb1 trūkumas padarė jas jautresnes Tregs išmušimui.
Alegre teigė, kad šis atradimas dar toli nuo to, kad jis būtų paverstas naujais gydymo būdais žmonėms, tačiau tai leidžia jiems suprasti, kaip tiksliai atrodo transplantacijos tolerancija imuninių ląstelių lygiu. Galbūt vieną dieną tai būtų galima įtraukti į naują, tikslesnį imunosupresijos režimą.
"Tai atskleidžia du dalykus. Vienas dalykas nebuvo žinomas, tai yra, kad transkripcijos faktorius padidina arba sumažina įprastų T ląstelių jautrumą Tregs slopinimui", - sakė ji. "Ir antra, tai atskleidžia kitą transplantacijos tolerancijos komponentą, kurį galime panaudoti, kad transplantacijos tolerancija būtų tvirtesnė."
Šaltinis:
Nuoroda:
Gupta, PK ir kt. (2022) Sumažėjusi Satb1 ekspresija įprastoms CD4+ T ląstelėms skatina Treg slopinimą ir skatina transplantato išgyvenimą. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.