Transplantācijas tolerance saistībā ar parasto T šūnu jutību pret Treg nomākumu

Transplantācijas tolerance saistībā ar parasto T šūnu jutību pret Treg nomākumu

Pacientiem, kuriem tiek veikta orgāna transplantācija, jālieto spēcīgas zāles, lai novērstu imūnsistēmas orgāna atgrūšanu. Diemžēl šīs zāles var izraisīt dažādas nopietnas blakusparādības un palielināt vīrusu un baktēriju infekciju risku. Tāpēc pētnieki turpina meklēt veidus, kā ļaut imūnsistēmai pieņemt jaunu orgānu, vienlaikus saglabājot savas parastās funkcijas.

Jaunā pētījumā, kas šonedēļ publicēts Nacionālās Zinātņu akadēmijas Proceedings, Čikāgas Universitātes pētnieki parādīja, ka peļu modelī ar pilnīgu transplantācijas toleranci imūnās T šūnas, kas parasti uzbruktu transplantētajam orgānam, ir jutīgākas pret regulējošo T šūnu nomākšanu, jo tās samazina galvenā transkripcijas faktora ekspresiju. Pētījums izskaidro jaunu mehānismu, kas izskaidro, kāpēc daži dzīvnieki noraidīja transplantātus, bet citi sasniedza pilnīgu pieņemšanu, kas varētu būt potenciāls mērķis, lai uzlabotu transplantātu izdzīvošanas rādītājus cilvēkiem.

Šajos eksperimentos izmantotās peles saņēma īslaicīgu ārstēšanu, ko sauc par kostimulācijas blokādi, kas ļāva tām pastāvīgi pieņemt sirds transplantāciju, neturpinot lietot imūnsupresijas zāles. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, UChicago medicīnas profesore un Anita Chong, UChicago ķirurģijas profesore, jaunā pētījuma līdzautori, vēlējās dziļāk iedziļināties šajās pelēs notiekošajā, lai palīdzētu tām tik labi panest jauno orgānu.

Ja mums izdosies sasniegt transplantācijas toleranci pelēm, mēs vēlamies saprast, kad tas notiek un kā mainās imūnsistēma. Un, ja mēs to saprotam, mēs, iespējams, varēsim izstrādāt jaunas terapijas, lai sasniegtu transplantācijas toleranci arī cilvēkiem.

Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, medicīnas profesore, UChicago

T šūnas palīdz imūnsistēmai cīnīties ar infekcijām un citiem ārvalstu iebrucējiem. Tiem ir daudz dažādu garšu, tostarp CD4+ T šūnas, kas koordinē imūnreakciju, stimulējot citas imūnās šūnas, piemēram, makrofāgus, B šūnas un cita veida T šūnas. Starp CD4+ T šūnām ir divas papildu apakšgrupas; Parastās T šūnas palīdz citām imūnās šūnām, savukārt regulējošās T šūnas (pazīstamas kā Tregs) imūnreakcijas beigās izslēdz tradicionālās T šūnas.

Parasti šīs šūnas darbojas kopā, lai vispirms pastiprinātu reakciju uz vīrusu vai patogēnām baktērijām un pēc tam vienmērīgi izslēdzas, tiklīdz infekcija ir novērsta. Diemžēl šīs šūnas arī atpazīst transplantēto orgānu kā svešu iebrucēju un reaģē tāpat. Tāpēc zinātnieki cenšas izdomāt, kā novērst šo reakciju uz transplantāciju, nenomācot visu imūnsistēmu uz nenoteiktu laiku.

Pirms dažiem gadiem Alegre un viņas komanda savāca transplantācijai specifiskas tradicionālās T šūnas no pelēm, kuras pieņēma sirds transplantācijas un sekvencēja to RNS. Tas ļautu viņiem redzēt, kuri gēni bija aktīvi un izteikti, potenciāli nodrošinot norādi par to, kā peles varēja panest jauno orgānu. Galu galā viņi koncentrējās uz gēnu, kuram ir zināma loma imūnreakcijā pret vēža audzējiem: transkripcijas faktoru, ko sauc par Satb1. Vēža reakcijā un transplantēta orgāna atgrūšanas gadījumā šis gēns ir paaugstināts regulējums vai izteiktāks, bet transplantācijas tolerantu pelēm tas tika samazināts, kas nozīmē, ka tas tika izteikts mazāk.

"Tam bija jēga, jo tas, ko mēs vēlamies sasniegt transplantācijā pret vēzi, ir spoguļattēls," sacīja Alegre. "Vēža pētnieki cenšas stiprināt imūnsistēmu, lai cīnītos pret vēzi, bet mēs vēlamies izslēgt imūnsistēmu, lai transplantāti netiktu noraidīti."

Viņi sākotnēji domāja, ka samazinātais Satb1 pasliktinās parasto T šūnu darbību, kas izskaidro, kāpēc šīs peles pieņēma transplantātus, taču izrādījās, ka tas nav tik vienkārši. Viņi pārbaudīja citu peļu grupu, kurā Satb1 tika izsists parastajās T šūnās, padarot to nefunkcionālu, un cerēja, ka tas ļaus šīm pelēm pieņemt transplantātus. Bet viņi arī noraidīja jaunus orgānus, tāpat kā peles ar neskartu Satb1. Tomēr, kad pētnieki pievienoja nelielu skaitu Tregu, peles pieņēma orgānu. Tas liecināja, ka, lai gan abos gadījumos parastās T šūnas darbojās pareizi, Satb1 trūkums padarīja tās jutīgākas pret Tregs izslēgšanu.

Alegre sacīja, ka šis atklājums joprojām ir tālu no tā, lai tas tiktu pārvērsts par jauniem cilvēkiem paredzētiem ārstēšanas veidiem, taču tas sniedz viņiem ieskatu par to, kā tieši transplantācijas tolerance izskatās imūno šūnu līmenī. Varbūt kādu dienu to varētu iekļaut jaunā, precīzākā imūnsupresijas shēmā.

"Tas atklāj divas lietas. Viena lieta nebija zināma, proti, ka transkripcijas faktors palielina vai samazina parasto T šūnu jutību pret Tregs nomākumu," viņa teica. "Un, otrkārt, tas atklāj vēl vienu transplantācijas tolerances komponentu, ko mēs, iespējams, varēsim izmantot, lai padarītu transplantācijas toleranci spēcīgāku."

Avots:

Čikāgas Universitāte

Atsauce:

Gupta, PK u.c. (2022) Samazināta Satb1 ekspresija predisponē parastās CD4+ T šūnas Treg nomākšanai un veicina transplantāta izdzīvošanu. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.