Transplantatietolerantie gerelateerd aan de gevoeligheid van conventionele T-cellen voor Treg-suppressie

Transplantatietolerantie gerelateerd aan de gevoeligheid van conventionele T-cellen voor Treg-suppressie

Patiënten die een orgaantransplantatie ondergaan, moeten sterke medicijnen gebruiken om te voorkomen dat het immuunsysteem het orgaan afstoot. Helaas kunnen deze medicijnen een verscheidenheid aan ernstige bijwerkingen veroorzaken en het risico op virale en bacteriële infecties vergroten. Daarom blijven onderzoekers zoeken naar manieren om het immuunsysteem een ​​nieuw orgaan te laten accepteren, terwijl het zijn normale functies behoudt.

In een nieuwe studie die deze week in de Proceedings of the National Academy of Sciences werd gepubliceerd, toonden onderzoekers van de Universiteit van Chicago aan dat in een model van muizen met volledige transplantatietolerantie, immuun-T-cellen die normaal gesproken het getransplanteerde orgaan zouden aanvallen, gevoeliger zijn voor onderdrukking door regulerende T-cellen, omdat ze de expressie van een belangrijke transcriptiefactor downreguleren. Het onderzoek verklaart een nieuw mechanisme dat verklaart waarom sommige dieren transplantaties afwezen, terwijl anderen volledige acceptatie bereikten, wat een potentieel doelwit zou kunnen zijn voor het verbeteren van de overlevingskansen van transplantaties bij mensen.

De muizen die in deze experimenten werden gebruikt, kregen een kortdurende behandeling genaamd co-stimulatieblokkade, waardoor ze permanent een harttransplantatie konden accepteren zonder dat ze door moesten gaan met het nemen van immunosuppressieve medicijnen. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, hoogleraar geneeskunde aan UChicago, en Anita Chong, hoogleraar chirurgie aan UChicago, co-senior auteurs van de nieuwe studie, wilden dieper ingaan op wat er aan de hand was in deze muizen om hen te helpen het nieuwe orgaan zo goed te verdragen.

Als we erin slagen transplantatietolerantie bij muizen te bereiken, willen we begrijpen wanneer dit gebeurt en hoe het immuunsysteem verandert. En als we dit begrijpen, kunnen we mogelijk nieuwe therapieën ontwikkelen om ook bij mensen transplantatietolerantie te bereiken.”

Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, hoogleraar geneeskunde, UChicago

T-cellen helpen het immuunsysteem infecties en andere vreemde indringers te bestrijden. Ze zijn er in veel verschillende smaken, waaronder CD4+ T-cellen, die de immuunrespons coördineren door andere immuuncellen te stimuleren, zoals macrofagen, B-cellen en andere soorten T-cellen. Er zijn twee extra subgroepen onder CD4+ T-cellen; Conventionele T-cellen helpen andere immuuncellen, terwijl regulerende T-cellen (algemeen bekend als Tregs) de conventionele T-cellen afsluiten aan het einde van een immuunrespons.

Normaal gesproken werken deze cellen samen om eerst de reactie op een virus of pathogene bacterie te versterken en vervolgens soepel te sluiten zodra de infectie is verdwenen. Helaas herkennen deze cellen een getransplanteerd orgaan ook als een vreemde indringer en reageren ze op dezelfde manier. Daarom proberen wetenschappers erachter te komen hoe ze deze reactie op een transplantatie kunnen voorkomen zonder het hele immuunsysteem voor onbepaalde tijd te moeten onderdrukken.

Een paar jaar geleden verzamelden Alegre en haar team transplantatiespecifieke conventionele T-cellen van muizen die harttransplantaties accepteerden en bepaalden hun RNA. Hierdoor konden ze zien welke genen actief waren en tot expressie kwamen, wat mogelijk een indicatie zou zijn van hoe de muizen het nieuwe orgaan konden verdragen. Uiteindelijk concentreerden ze zich op een gen waarvan bekend is dat het een rol speelt in de immuunrespons op kankertumoren: een transcriptiefactor genaamd Satb1. Bij de kankerreactie en bij de afstoting van een getransplanteerd orgaan wordt dit gen opgereguleerd of sterker tot expressie gebracht, maar bij de transplantatietolerante muizen werd het gedownreguleerd, wat betekent dat het minder tot expressie kwam.

“Dat was logisch, want wat we willen bereiken op het gebied van transplantatie versus kanker is een spiegelbeeld”, aldus Alegre. “Kankeronderzoekers proberen het immuunsysteem te versterken om kanker te bestrijden, maar wij willen het immuunsysteem uitschakelen zodat de transplantaten niet worden afgewezen.”

Aanvankelijk dachten ze dat het gedownreguleerde Satb1 de functie van conventionele T-cellen zou aantasten, wat verklaart waarom deze muizen de transplantaties accepteerden, maar het bleek niet zo eenvoudig te zijn. Ze testten een andere groep muizen waarin Satb1 werd uitgeschakeld in conventionele T-cellen, waardoor deze niet meer functioneerde, en hoopten dat deze muizen hierdoor transplantaties zouden kunnen accepteren. Maar ze stootten ook nieuwe organen af, net als muizen met intacte Satb1. Toen de onderzoekers echter een klein aantal Tregs toevoegden, accepteerden de muizen het orgel. Dit suggereerde dat, hoewel de conventionele T-cellen in beide gevallen naar behoren functioneerden, het ontbreken van Satb1 hen vatbaarder maakte voor knock-out door Tregs.

Alegre zei dat deze bevinding nog lang niet is vertaald in nieuwe behandelingen voor mensen, maar het geeft hen inzicht in hoe transplantatietolerantie er precies uitziet op het niveau van de immuuncellen. Misschien zou dit op een dag kunnen worden opgenomen in een nieuw, nauwkeuriger regime voor immunosuppressie.

"Het onthult twee dingen. Eén ding was niet bekend, namelijk dat een transcriptiefactor de gevoeligheid van conventionele T-cellen voor onderdrukking door Tregs verhoogt of verlaagt", zei ze. “En ten tweede onthult het een ander onderdeel van de transplantatietolerantie dat we mogelijk kunnen benutten om de transplantatietolerantie robuuster te maken.”

Bron:

Universiteit van Chicago

Referentie:

Gupta, PK, et al. (2022) Verminderde Satb1-expressie maakt conventionele CD4+ T-cellen vatbaarder voor Treg-suppressie en bevordert de overleving van het transplantaat. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.