Transplantasjonstoleranse relatert til følsomheten til konvensjonelle T-celler for Treg-undertrykkelse

Transplantasjonstoleranse relatert til følsomheten til konvensjonelle T-celler for Treg-undertrykkelse

Pasienter som får organtransplantert må ta sterke medisiner for å hindre at immunsystemet avstøter organet. Dessverre kan disse medisinene forårsake en rekke alvorlige bivirkninger og øke risikoen for virus- og bakterieinfeksjoner. Derfor fortsetter forskere å lete etter måter å tillate immunsystemet å akseptere et nytt organ samtidig som det opprettholder dets normale funksjoner.

I en ny studie publisert denne uken i Proceedings of the National Academy of Sciences, viste forskere fra University of Chicago at i en modell av mus med fullstendig transplantasjonstoleranse, er immun-T-celler som normalt ville angripe det transplanterte organet mer utsatt for undertrykkelse av regulatoriske T-celler fordi de nedregulerer uttrykket av en nøkkeltranskripsjonsfaktor. Forskningen forklarer en ny mekanisme som forklarer hvorfor noen dyr avviste transplantasjoner mens andre oppnådde full aksept, noe som kan representere et potensielt mål for å forbedre transplantasjonsoverlevelse hos mennesker.

Musene som ble brukt i disse eksperimentene fikk en kortvarig behandling kalt kostimuleringsblokkade, som gjorde at de kunne akseptere en hjertetransplantasjon permanent uten å måtte fortsette å ta immunsuppresjonsmedisiner. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, professor i medisin ved UChicago, og Anita Chong, professor i kirurgi ved UChicago, co-senior forfattere av den nye studien, ønsket å dykke dypere inn i hva som foregikk i disse musene for å hjelpe dem med å tolerere det nye organet så godt.

Hvis vi lykkes med å oppnå transplantasjonstoleranse hos mus, ønsker vi å forstå når dette skjer og hvordan immunforsvaret endres. Og hvis vi forstår dette, kan vi kanskje utvikle nye terapier for å oppnå transplantasjonstoleranse også hos mennesker."

Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, professor i medisin, UChicago

T-celler hjelper immunsystemet med å bekjempe infeksjoner og andre fremmede inntrengere. De kommer i mange forskjellige smaker, inkludert CD4+ T-celler, som koordinerer immunresponsen ved å stimulere andre immunceller som makrofager, B-celler og andre typer T-celler. Det er to ekstra undergrupper blant CD4+ T-celler; Konvensjonelle T-celler hjelper andre immunceller, mens regulatoriske T-celler (ofte kjent som Tregs) stenger de konvensjonelle T-cellene på slutten av en immunrespons.

Normalt jobber disse cellene sammen for først å øke responsen på et virus eller patogene bakterier og deretter slå seg jevnt av når infeksjonen har forsvunnet. Dessverre gjenkjenner disse cellene også et transplantert organ som en fremmed inntrenger og reagerer på samme måte. Derfor prøver forskere å finne ut hvordan de kan forhindre denne reaksjonen på en transplantasjon uten å måtte undertrykke hele immunsystemet på ubestemt tid.

For noen år siden samlet Alegre og teamet hennes transplantasjonsspesifikke konvensjonelle T-celler fra mus som aksepterte hjertetransplantasjoner og sekvenserte RNA. Dette ville tillate dem å se hvilke gener som var aktive og uttrykte, og potensielt gi en indikasjon på hvordan musene var i stand til å tolerere det nye organet. De fokuserte til slutt på et gen kjent for å spille en rolle i immunresponsen på kreftsvulster: en transkripsjonsfaktor kalt Satb1. I kreftresponsen og i avvisningen av et transplantert organ er dette genet oppregulert eller mer sterkt uttrykt, men i de transplantasjonstolerante musene ble det nedregulert, noe som betyr at det ble uttrykt mindre.

"Det var fornuftig fordi det vi ønsker å oppnå i transplantasjon versus kreft er et speilbilde," sa Alegre. "Kreftforskere prøver å styrke immunsystemet for å bekjempe kreft, men vi ønsker å stenge immunsystemet slik at transplantasjonene ikke blir avvist."

De trodde først at den nedregulerte Satb1 ville svekke funksjonen til konvensjonelle T-celler, noe som forklarer hvorfor disse musene godtok transplantasjonene, men det viste seg at det ikke var så enkelt. De testet en annen gruppe mus der Satb1 ble slått ut i konvensjonelle T-celler, noe som gjorde den ikke-funksjonell, og håpet at dette ville gjøre det mulig for disse musene å akseptere transplantasjoner. Men de avviste også nye organer, akkurat som mus med intakt Satb1. Men da forskerne la til et lite antall Tregs, aksepterte musene organet. Dette antydet at selv om de konvensjonelle T-cellene fungerte riktig i begge tilfeller, gjorde mangelen på Satb1 dem mer utsatt for å bli slått ut av Tregs.

Alegre sa at dette funnet fortsatt er en lang vei fra å bli oversatt til nye behandlinger for mennesker, men det gir dem innsikt i nøyaktig hvordan transplantasjonstoleranse ser ut på immuncellenivå. Kanskje en dag kan dette innlemmes i et nytt, mer presist immunsuppresjonsregime.

"Det avslører to ting. En ting var ikke kjent, som er at en transkripsjonsfaktor øker eller reduserer følsomheten til konvensjonelle T-celler for undertrykkelse av Tregs," sa hun. "Og for det andre avslører den en annen komponent av transplantasjonstoleranse som vi kanskje kan utnytte for å gjøre transplantasjonstoleransen mer robust."

Kilde:

Universitetet i Chicago

Referanse:

Gupta, PK, et al. (2022) Redusert Satb1-ekspresjon disponerer konvensjonelle CD4+ T-celler for Treg-undertrykkelse og fremmer transplantatoverlevelse. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.