Tolerancja przeszczepu związana z podatnością konwencjonalnych limfocytów T na supresję Treg

Tolerancja przeszczepu związana z podatnością konwencjonalnych limfocytów T na supresję Treg

Pacjenci otrzymujący przeszczep narządu muszą przyjmować silne leki, aby zapobiec odrzuceniu narządu przez układ odpornościowy. Niestety leki te mogą powodować szereg poważnych skutków ubocznych i zwiększać ryzyko infekcji wirusowych i bakteryjnych. Dlatego badacze nadal szukają sposobów, aby umożliwić układowi odpornościowemu przyjęcie nowego narządu przy jednoczesnym zachowaniu jego normalnych funkcji.

W nowym badaniu opublikowanym w tym tygodniu w Proceedings of the National Academy of Sciences naukowcy z Uniwersytetu w Chicago wykazali, że w modelu myszy z całkowitą tolerancją na przeszczep, odpornościowe limfocyty T, które normalnie atakowałyby przeszczepiony narząd, są bardziej podatne na supresję ze strony limfocytów T regulatorowych, ponieważ regulują one w dół ekspresję kluczowego czynnika transkrypcyjnego. Badanie wyjaśnia nowy mechanizm wyjaśniający, dlaczego niektóre zwierzęta odrzucały przeszczepy, a inne osiągały pełną akceptację, co może stanowić potencjalny cel w zakresie poprawy wskaźników przeżywalności przeszczepów u ludzi.

Myszy użyte w tych eksperymentach poddano krótkotrwałemu leczeniu zwanemu blokadą kostymulacyjną, co pozwoliło im na stałe zaakceptować przeszczep serca bez konieczności dalszego przyjmowania leków immunosupresyjnych. Maria Luisa-Alegre, doktor medycyny, profesor medycyny na UChicago i Anita Chong, profesor chirurgii na UChicago, współautorki nowego badania, chciały głębiej zagłębić się w to, co dzieje się u tych myszy, aby pomóc im tak dobrze tolerować nowy narząd.

Jeśli uda nam się osiągnąć tolerancję na przeszczep u myszy, chcemy zrozumieć, kiedy to się dzieje i jak zmienia się układ odpornościowy. A jeśli to zrozumiemy, być może będziemy w stanie opracować nowe terapie, które umożliwią osiągnięcie tolerancji na przeszczepy również u ludzi”.

Maria Luisa-Alegre, lekarz medycyny, profesor medycyny, UChicago

Komórki T pomagają układowi odpornościowemu zwalczać infekcje i innych obcych najeźdźców. Występują w wielu różnych smakach, w tym limfocyty T CD4+, które koordynują odpowiedź immunologiczną poprzez stymulację innych komórek odpornościowych, takich jak makrofagi, komórki B i inne typy komórek T. Istnieją dwie dodatkowe podgrupy wśród limfocytów T CD4+; Konwencjonalne limfocyty T pomagają innym komórkom odpornościowym, podczas gdy limfocyty T regulatorowe (powszechnie znane jako Treg) wyłączają konwencjonalne komórki T pod koniec odpowiedzi immunologicznej.

Zwykle komórki te współpracują, aby najpierw zwiększyć reakcję na wirusa lub bakterię chorobotwórczą, a następnie sprawnie wyłączyć się po ustąpieniu infekcji. Niestety, komórki te również rozpoznają przeszczepiony narząd jako obcego najeźdźcę i reagują w ten sam sposób. Dlatego naukowcy próbują dowiedzieć się, jak zapobiec tej reakcji na przeszczep bez konieczności tłumienia całego układu odpornościowego w nieskończoność.

Kilka lat temu Alegre i jej zespół pobrali konwencjonalne komórki T specyficzne dla przeszczepu od myszy, które zaakceptowały przeszczep serca, i zsekwencjonowały ich RNA. Pozwoliłoby im to sprawdzić, które geny były aktywne i ulegały ekspresji, co potencjalnie dałoby wskazówkę, w jaki sposób myszy były w stanie tolerować nowy narząd. Ostatecznie skupili się na genie, o którym wiadomo, że odgrywa rolę w odpowiedzi immunologicznej na nowotwory nowotworowe: czynniku transkrypcyjnym zwanym Satb1. W reakcji nowotworu i odrzuceniu przeszczepionego narządu ekspresja tego genu ulega zwiększeniu lub jest większa, natomiast u myszy tolerujących przeszczep jego ekspresja jest obniżona, co oznacza, że ​​ulega mniejszej ekspresji.

„To miało sens, ponieważ to, co chcemy osiągnąć w porównaniu z przeszczepami i rakiem, jest lustrzanym odbiciem” – powiedział Alegre. „Badacze zajmujący się nowotworami próbują wzmocnić układ odpornościowy, aby zwalczyć raka, ale chcemy wyłączyć układ odpornościowy, aby przeszczepy nie zostały odrzucone”.

Początkowo myśleli, że obniżona poziom Satb1 upośledza funkcję konwencjonalnych limfocytów T, co wyjaśnia, dlaczego te myszy zgodziły się na przeszczepy, ale okazało się, że nie było to takie proste. Przetestowali inną grupę myszy, u których Satb1 został wyeliminowany w konwencjonalnych limfocytach T, czyniąc je niefunkcjonalnymi, i mieli nadzieję, że umożliwi to tym myszom akceptację przeszczepów. Ale odrzucili także nowe narządy, podobnie jak myszy z nienaruszonym Satb1. Jednakże, gdy badacze dodali niewielką liczbę Treg, myszy zaakceptowały narząd. Sugerowało to, że chociaż konwencjonalne limfocyty T działały prawidłowo w obu przypadkach, brak Satb1 uczynił je bardziej podatnymi na nokaut przez Treg.

Alegre powiedział, że odkrycie to jeszcze dalekie jest od przełożenia na nowe metody leczenia ludzi, ale daje im wgląd w to, jak dokładnie wygląda tolerancja przeszczepu na poziomie komórek odpornościowych. Być może pewnego dnia będzie można włączyć to do nowego, bardziej precyzyjnego schematu immunosupresji.

„To ujawnia dwie rzeczy. Jedna rzecz nie była znana, a mianowicie to, że czynnik transkrypcyjny zwiększa lub zmniejsza podatność konwencjonalnych limfocytów T na supresję przez Treg” – powiedziała. „Po drugie, ujawnia to kolejny element tolerancji przeszczepów, który możemy wykorzystać, aby zwiększyć odporność na przeszczepy”.

Źródło:

Uniwersytet w Chicago

Odniesienie:

Gupta, PK i in. (2022) Zmniejszona ekspresja Satb1 predysponuje konwencjonalne limfocyty T CD4+ do supresji Treg i sprzyja przeżywalności przeszczepu. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.