Tolerância ao transplante relacionada à suscetibilidade das células T convencionais à supressão de Treg

Tolerância ao transplante relacionada à suscetibilidade das células T convencionais à supressão de Treg

Os pacientes que recebem um transplante de órgão devem tomar medicamentos fortes para evitar que o sistema imunológico rejeite o órgão. Infelizmente, esses medicamentos podem causar vários efeitos colaterais graves e aumentar o risco de infecções virais e bacterianas. Portanto, os investigadores continuam a procurar formas de permitir que o sistema imunitário aceite um novo órgão, mantendo ao mesmo tempo as suas funções normais.

Num novo estudo publicado esta semana no Proceedings of the National Academy of Sciences, investigadores da Universidade de Chicago mostraram que num modelo de ratos com tolerância completa ao transplante, as células T imunitárias que normalmente atacariam o órgão transplantado são mais susceptíveis à supressão por células T reguladoras porque regulam negativamente a expressão de um factor chave de transcrição. A pesquisa explica um novo mecanismo que explica por que alguns animais rejeitaram os transplantes enquanto outros alcançaram aceitação total, o que poderia representar um alvo potencial para melhorar as taxas de sobrevivência dos transplantes em humanos.

Os ratos utilizados nestas experiências receberam um tratamento de curto prazo denominado bloqueio de co-estimulação, que lhes permitiu aceitar permanentemente um transplante de coração sem ter de continuar a tomar medicamentos imunossupressores. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, professora de medicina na UChicago, e Anita Chong, professora de cirurgia na UChicago, co-autores seniores do novo estudo, queriam aprofundar-se no que estava acontecendo nesses ratos para ajudá-los a tolerar tão bem o novo órgão.

Se conseguirmos alcançar a tolerância ao transplante em ratos, queremos entender quando isso acontece e como o sistema imunológico muda. E se entendermos isso, poderemos desenvolver novas terapias para alcançar a tolerância ao transplante também em humanos.”

Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, Professora de Medicina, UChicago

As células T ajudam o sistema imunológico a combater infecções e outros invasores estrangeiros. Eles vêm em muitos sabores diferentes, incluindo células T CD4+, que coordenam a resposta imunológica estimulando outras células imunológicas, como macrófagos, células B e outros tipos de células T. Existem dois subgrupos adicionais entre as células T CD4+; As células T convencionais ajudam outras células do sistema imunológico, enquanto as células T reguladoras (comumente conhecidas como Tregs) desligam as células T convencionais no final de uma resposta imunológica.

Normalmente, essas células trabalham juntas para primeiro aumentar a resposta a um vírus ou bactéria patogênica e, em seguida, desligar suavemente assim que a infecção for eliminada. Infelizmente, estas células também reconhecem um órgão transplantado como um invasor estrangeiro e respondem da mesma forma. Portanto, os cientistas estão tentando descobrir como evitar essa reação a um transplante sem ter que suprimir todo o sistema imunológico indefinidamente.

Há alguns anos, Alegre e sua equipe coletaram células T convencionais específicas para transplante de camundongos que aceitaram transplantes de coração e sequenciaram seu RNA. Isto permitir-lhes-ia ver quais genes estavam activos e expressos, fornecendo potencialmente uma indicação de como os ratos foram capazes de tolerar o novo órgão. Eles finalmente se concentraram em um gene conhecido por desempenhar um papel na resposta imunológica aos tumores cancerígenos: um fator de transcrição chamado Satb1. Na resposta ao cancro e na rejeição de um órgão transplantado, este gene é regulado positivamente ou mais altamente expresso, mas nos ratos tolerantes ao transplante foi regulado negativamente, o que significa que foi menos expresso.

“Isso fazia sentido porque o que queremos alcançar no transplante versus câncer é uma imagem espelhada”, disse Alegre. “Os investigadores do cancro tentam estimular o sistema imunitário para combater o cancro, mas queremos desligar o sistema imunitário para que os transplantes não sejam rejeitados.”

Eles inicialmente pensaram que o Satb1 regulado negativamente prejudicaria a função das células T convencionais, o que explica por que esses ratos aceitaram os transplantes, mas descobriu-se que não era tão simples. Eles testaram outro grupo de camundongos nos quais o Satb1 foi eliminado em células T convencionais, tornando-o não funcional, e esperavam que isso permitisse que esses camundongos aceitassem transplantes. Mas também rejeitaram novos órgãos, tal como os ratos com Satb1 intacto. No entanto, quando os investigadores adicionaram um pequeno número de Tregs, os ratos aceitaram o órgão. Isto sugeriu que, embora as células T convencionais funcionassem adequadamente em ambos os casos, a falta de Satb1 as tornava mais suscetíveis a serem nocauteadas por Tregs.

Alegre disse que esta descoberta ainda está muito longe de ser traduzida em novos tratamentos para humanos, mas dá-lhes uma visão exacta de como é exactamente a tolerância ao transplante ao nível das células imunitárias. Talvez um dia isto possa ser incorporado num novo regime de imunossupressão mais preciso.

"Isso revela duas coisas. Uma coisa não era conhecida, que é que um fator de transcrição aumenta ou diminui a suscetibilidade das células T convencionais à supressão por Tregs", disse ela. “E em segundo lugar, revela outro componente da tolerância ao transplante que podemos explorar para tornar a tolerância ao transplante mais robusta.”

Fonte:

Universidade de Chicago

Referência:

Gupta, PK, et al. (2022) A expressão reduzida de Satb1 predispõe as células T CD4+ convencionais à supressão de Treg e promove a sobrevivência do enxerto. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.