Toleranța la transplant legată de susceptibilitatea celulelor T convenționale la supresia Treg

Toleranța la transplant legată de susceptibilitatea celulelor T convenționale la supresia Treg

Pacienții care primesc un transplant de organe trebuie să ia medicamente puternice pentru a împiedica sistemul imunitar să respingă organul. Din păcate, aceste medicamente pot provoca o varietate de efecte secundare grave și pot crește riscul de infecții virale și bacteriene. Prin urmare, cercetătorii continuă să caute modalități de a permite sistemului imunitar să accepte un nou organ, menținându-și în același timp funcțiile normale.

Într-un nou studiu publicat săptămâna aceasta în Proceedings of the National Academy of Sciences, cercetătorii de la Universitatea din Chicago au arătat că într-un model de șoareci cu toleranță completă la transplant, celulele T imune care ar ataca în mod normal organul transplantat sunt mai susceptibile la suprimarea de către celulele T de reglementare, deoarece reduc expresia unui factor cheie de transcripție. Cercetarea explică un nou mecanism care explică de ce unele animale au respins transplanturile, în timp ce altele au obținut acceptarea deplină, ceea ce ar putea reprezenta o țintă potențială pentru îmbunătățirea ratelor de supraviețuire la transplant la oameni.

Șoarecii folosiți în aceste experimente au primit un tratament pe termen scurt numit blocaj de costimulare, care le-a permis să accepte definitiv un transplant de inimă fără a fi nevoiți să continue să ia medicamente imunosupresive. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, profesor de medicină la UChicago, și Anita Chong, profesor de chirurgie la UChicago, co-autori seniori ai noului studiu, au dorit să aprofundeze ce se întâmplă la acești șoareci pentru a-i ajuta să tolereze noul organ atât de bine.

Dacă reușim să atingem toleranța la transplant la șoareci, vrem să înțelegem când se întâmplă acest lucru și cum se schimbă sistemul imunitar. Și dacă înțelegem acest lucru, s-ar putea să putem dezvolta noi terapii pentru a atinge toleranța la transplant și la oameni.”

Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, profesor de medicină, UChicago

Celulele T ajută sistemul imunitar să lupte împotriva infecțiilor și a altor invadatori străini. Ele vin în multe arome diferite, inclusiv celulele T CD4+, care coordonează răspunsul imun prin stimularea altor celule imunitare, cum ar fi macrofagele, celulele B și alte tipuri de celule T. Există două subgrupuri suplimentare printre celulele T CD4+; Celulele T convenționale ajută alte celule imunitare, în timp ce celulele T de reglare (cunoscute în mod obișnuit ca Tregs) închid celulele T convenționale la sfârșitul unui răspuns imun.

În mod normal, aceste celule lucrează împreună pentru a stimula mai întâi răspunsul la un virus sau bacterii patogene și apoi se închid fără probleme odată ce infecția a dispărut. Din păcate, aceste celule recunosc, de asemenea, un organ transplantat ca un invadator străin și răspund în același mod. Prin urmare, oamenii de știință încearcă să descopere cum să prevină această reacție la un transplant fără a fi nevoie să suprime întregul sistem imunitar la infinit.

Cu câțiva ani în urmă, Alegre și echipa ei au colectat celule T convenționale specifice transplantului de la șoareci care au acceptat transplanturi de inimă și le-au secvențiat ARN-ul. Acest lucru le-ar permite să vadă ce gene au fost active și exprimate, oferind potențial o indicație despre modul în care șoarecii au fost capabili să tolereze noul organ. Ei s-au concentrat în cele din urmă pe o genă despre care se știe că joacă un rol în răspunsul imun la tumorile canceroase: un factor de transcripție numit Satb1. În răspunsul la cancer și în respingerea unui organ transplantat, această genă este reglată sau mai puternic exprimată, dar la șoarecii toleranți la transplant a fost reglată în jos, ceea ce înseamnă că a fost exprimată mai puțin.

„Aceasta a avut sens pentru că ceea ce dorim să obținem în transplant versus cancer este o imagine în oglindă”, a spus Alegre. „Cercetătorii în cancer încearcă să întărească sistemul imunitar pentru a lupta împotriva cancerului, dar vrem să închidem sistemul imunitar, astfel încât transplanturile să nu fie respinse.”

Ei au crezut inițial că Satb1 reglat în jos ar afecta funcția celulelor T convenționale, ceea ce explică de ce acești șoareci au acceptat transplanturile, dar s-a dovedit că nu a fost atât de simplu. Ei au testat un alt grup de șoareci în care Satb1 a fost eliminat în celulele T convenționale, făcându-l nefuncțional și au sperat că acest lucru le va permite acestor șoareci să accepte transplanturi. Dar au respins și noi organe, la fel ca șoarecii cu Satb1 intact. Cu toate acestea, când cercetătorii au adăugat un număr mic de Treg, șoarecii au acceptat organul. Acest lucru a sugerat că, deși celulele T convenționale au funcționat corect în ambele cazuri, lipsa Satb1 le-a făcut mai susceptibile de a fi eliminate de Tregs.

Alegre a spus că această descoperire este încă departe de a fi tradusă în noi tratamente pentru oameni, dar le oferă o perspectivă exactă despre cum arată toleranța la transplant la nivel de celule imune. Poate că într-o zi acest lucru ar putea fi încorporat într-un nou regim de imunosupresie mai precis.

„Dezvăluie două lucruri. Un lucru nu era cunoscut, și anume că un factor de transcripție crește sau scade susceptibilitatea celulelor T convenționale la suprimarea de către Tregs”, a spus ea. „Și în al doilea rând, dezvăluie o altă componentă a toleranței la transplant pe care am putea să o exploatam pentru a face toleranța la transplant mai robustă.”

Sursă:

Universitatea din Chicago

Referinţă:

Gupta, PK, şi colab. (2022) Expresia Satb1 redusă predispune celulele T CD4+ convenționale la suprimarea Treg și promovează supraviețuirea grefei. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.