Suche
Mein Konto
Transplantačná tolerancia súvisiaca s náchylnosťou konvenčných T buniek na supresiu Treg
Pacienti, ktorí dostávajú transplantovaný orgán, musia užívať silné lieky, aby zabránili imunitnému systému odmietnuť orgán. Bohužiaľ, tieto lieky môžu spôsobiť rôzne závažné vedľajšie účinky a zvýšiť riziko vírusových a bakteriálnych infekcií. Vedci preto naďalej hľadajú spôsoby, ako umožniť imunitnému systému prijať nový orgán a zároveň zachovať jeho normálne funkcie. V novej štúdii publikovanej tento týždeň v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences výskumníci z Chicagskej univerzity ukázali, že na modeli myší s úplnou toleranciou voči transplantácii sa imunitné T bunky, ktoré by normálne napadli transplantovaný orgán, stali náchylnejšími...
Transplantačná tolerancia súvisiaca s náchylnosťou konvenčných T buniek na supresiu Treg
Pacienti, ktorí dostávajú transplantovaný orgán, musia užívať silné lieky, aby zabránili imunitnému systému odmietnuť orgán. Bohužiaľ, tieto lieky môžu spôsobiť rôzne závažné vedľajšie účinky a zvýšiť riziko vírusových a bakteriálnych infekcií. Vedci preto naďalej hľadajú spôsoby, ako umožniť imunitnému systému prijať nový orgán a zároveň zachovať jeho normálne funkcie.
V novej štúdii publikovanej tento týždeň v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences vedci z Chicagskej univerzity ukázali, že na modeli myší s úplnou toleranciou voči transplantácii sú imunitné T bunky, ktoré by normálne napadli transplantovaný orgán, náchylnejšie na potlačenie regulačnými T bunkami, pretože znižujú expresiu kľúčového transkripčného faktora. Výskum vysvetľuje nový mechanizmus, ktorý vysvetľuje, prečo niektoré zvieratá odmietli transplantáty, zatiaľ čo iné dosiahli úplné prijatie, čo by mohlo predstavovať potenciálny cieľ pre zlepšenie miery prežitia transplantátov u ľudí.
Myši použité v týchto experimentoch dostali krátkodobú liečbu nazývanú kostimulačná blokáda, ktorá im umožnila natrvalo prijať transplantáciu srdca bez toho, aby museli pokračovať v užívaní imunosupresívnych liekov. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, profesorka medicíny na UChicago, a Anita Chong, profesorka chirurgie na UChicagu, spoluautorky novej štúdie, sa chceli hlbšie ponoriť do toho, čo sa u týchto myší deje, aby im pomohli tak dobre tolerovať nový orgán.
Ak sa nám podarí dosiahnuť toleranciu na transplantáciu u myší, chceme pochopiť, kedy sa to stane a ako sa zmení imunitný systém. A ak to pochopíme, možno budeme schopní vyvinúť nové terapie na dosiahnutie tolerancie voči transplantácii aj u ľudí.“
Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, profesorka medicíny, UChicago
T bunky pomáhajú imunitnému systému bojovať s infekciami a inými cudzími útočníkmi. Prichádzajú v mnohých rôznych príchutiach, vrátane CD4+ T buniek, ktoré koordinujú imunitnú odpoveď stimuláciou iných imunitných buniek, ako sú makrofágy, B bunky a iné typy T buniek. Medzi CD4+ T bunkami existujú dve ďalšie podskupiny; Konvenčné T bunky pomáhajú iným imunitným bunkám, zatiaľ čo regulačné T bunky (bežne známe ako Tregs) na konci imunitnej odpovede vypnú konvenčné T bunky.
Normálne tieto bunky spolupracujú, aby najprv zosilnili reakciu na vírus alebo patogénne baktérie a potom sa hladko vypnú, keď sa infekcia vylieči. Bohužiaľ, tieto bunky tiež rozpoznajú transplantovaný orgán ako cudzieho votrelca a reagujú rovnakým spôsobom. Vedci sa preto snažia prísť na to, ako tejto reakcii na transplantáciu zabrániť bez toho, aby museli donekonečna potláčať celý imunitný systém.
Pred niekoľkými rokmi Alegre a jej tím zhromaždili konvenčné T bunky špecifické pre transplantáciu od myší, ktoré prijali transplantáciu srdca a sekvenovali ich RNA. To by im umožnilo vidieť, ktoré gény boli aktívne a exprimované, čo by mohlo poskytnúť indikáciu toho, ako boli myši schopné tolerovať nový orgán. Nakoniec sa zamerali na gén, o ktorom je známe, že hrá úlohu v imunitnej odpovedi na rakovinové nádory: transkripčný faktor nazývaný Satb1. V reakcii na rakovinu a pri odmietnutí transplantovaného orgánu je tento gén upregulovaný alebo viac exprimovaný, ale u myší tolerantných voči transplantácii bol downregulovaný, čo znamená, že bol exprimovaný menej.
"To dávalo zmysel, pretože to, čo chceme dosiahnuť pri transplantácii verzus rakovina, je zrkadlový obraz," povedal Alegre. "Výskumníci rakoviny sa snažia posilniť imunitný systém, aby bojovali proti rakovine, ale chceme vypnúť imunitný systém, aby transplantáty neboli odmietnuté."
Spočiatku si mysleli, že znížená regulácia Satb1 naruší funkciu konvenčných T buniek, čo vysvetľuje, prečo tieto myši prijali transplantáty, ale ukázalo sa, že to nebolo také jednoduché. Testovali ďalšiu skupinu myší, u ktorých bol Satb1 vyradený v konvenčných T bunkách, čím sa stal nefunkčným, a dúfali, že to umožní týmto myšiam prijať transplantáty. Ale tiež odmietli nové orgány, rovnako ako myši s neporušeným Satb1. Keď však vedci pridali malý počet Tregov, myši orgán prijali. To naznačuje, že hoci konvenčné T bunky fungovali správne v oboch prípadoch, nedostatok Satb1 ich robil náchylnejšími na vyradenie Tregs.
Alegre povedal, že toto zistenie je ešte ďaleko od toho, aby sa premietlo do nových liečebných postupov pre ľudí, ale dáva im prehľad o tom, ako presne vyzerá tolerancia na transplantáciu na úrovni imunitných buniek. Možno by sa to jedného dňa mohlo začleniť do nového, presnejšieho imunosupresívneho režimu.
"Odhaľuje to dve veci. Jedna vec nebola známa, a to, že transkripčný faktor zvyšuje alebo znižuje náchylnosť konvenčných T buniek na potlačenie Tregs," povedala. "A po druhé, odhaľuje ďalšiu zložku tolerancie voči transplantácii, ktorú môžeme využiť na zvýšenie odolnosti voči transplantácii."
Zdroj:
Referencia:
Gupta, PK, a kol. (2022) Znížená expresia Satb1 predisponuje konvenčné CD4+ T bunky k supresii Treg a podporuje prežitie štepu. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.