Suche
Mein Konto
Toleranca za presaditev, povezana z občutljivostjo običajnih celic T za supresijo Treg
Bolniki, ki prejmejo presaditev organa, morajo jemati močna zdravila, da preprečijo, da bi imunski sistem zavrnil organ. Na žalost lahko ta zdravila povzročijo vrsto resnih stranskih učinkov in povečajo tveganje za virusne in bakterijske okužbe. Zato raziskovalci še naprej iščejo načine, kako omogočiti imunskemu sistemu, da sprejme nov organ in hkrati ohrani svoje normalne funkcije. V novi študiji, objavljeni ta teden v Proceedings of the National Academy of Sciences, so raziskovalci Univerze v Chicagu pokazali, da so v modelu miši s popolno toleranco na presaditev imunske celice T, ki bi običajno napadle presajeni organ, postale bolj dovzetne...
Toleranca za presaditev, povezana z občutljivostjo običajnih celic T za supresijo Treg
Bolniki, ki prejmejo presaditev organa, morajo jemati močna zdravila, da preprečijo, da bi imunski sistem zavrnil organ. Na žalost lahko ta zdravila povzročijo vrsto resnih stranskih učinkov in povečajo tveganje za virusne in bakterijske okužbe. Zato raziskovalci še naprej iščejo načine, kako omogočiti imunskemu sistemu, da sprejme nov organ in hkrati ohrani svoje normalne funkcije.
V novi študiji, objavljeni ta teden v Proceedings of the National Academy of Sciences, so raziskovalci Univerze v Chicagu pokazali, da so v modelu miši s popolno toleranco za presaditev imunske celice T, ki bi običajno napadle presajeni organ, bolj dovzetne za zatiranje z regulatornimi celicami T, ker zmanjšajo izražanje ključnega transkripcijskega faktorja. Raziskava pojasnjuje nov mehanizem, ki pojasnjuje, zakaj so nekatere živali zavrnile presaditve, medtem ko so druge dosegle popolno sprejetje, kar bi lahko predstavljalo potencialni cilj za izboljšanje stopnje preživetja presadkov pri ljudeh.
Miši, uporabljene v teh poskusih, so prejele kratkotrajno zdravljenje, imenovano kostimulacijska blokada, ki jim je omogočilo, da trajno sprejmejo presaditev srca, ne da bi morali nadaljevati z jemanjem imunosupresivnih zdravil. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, profesorica medicine na UChicagu, in Anita Chong, profesorica kirurgije na UChicagu, soavtorji nove študije, sta se želeli poglobiti v to, kaj se dogaja pri teh miših, da bi jim pomagali tako dobro prenašati novi organ.
Če nam pri miših uspe doseči toleranco za presaditev, želimo razumeti, kdaj se to zgodi in kako se spremeni imunski sistem. In če to razumemo, bomo morda lahko razvili nove terapije za doseganje tolerance na presaditve tudi pri ljudeh.«
Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, profesorica medicine, UChicago
Celice T pomagajo imunskemu sistemu v boju proti okužbam in drugim tujim napadalcem. Na voljo so v številnih različnih okusih, vključno s celicami CD4+ T, ki usklajujejo imunski odziv s spodbujanjem drugih imunskih celic, kot so makrofagi, celice B in druge vrste celic T. Obstajata dve dodatni podskupini med celicami CD4+ T; Običajne celice T pomagajo drugim imunskim celicam, medtem ko regulatorne celice T (splošno znane kot Tregs) zaprejo običajne celice T na koncu imunskega odziva.
Običajno te celice delujejo skupaj, da najprej povečajo odziv na virus ali patogeno bakterijo in se nato gladko zaustavijo, ko je okužba očiščena. Na žalost tudi te celice prepoznajo presajeni organ kot tujega napadalca in se odzovejo na enak način. Zato znanstveniki poskušajo ugotoviti, kako preprečiti to reakcijo na presaditev, ne da bi morali za nedoločen čas zatreti celoten imunski sistem.
Pred nekaj leti sta Alegre in njena ekipa zbrala običajne celice T, specifične za presaditev, iz miši, ki so sprejele presaditev srca, in sekvencirala njihovo RNK. To bi jim omogočilo, da vidijo, kateri geni so bili aktivni in izraženi, kar bi lahko pokazalo, kako so miši lahko prenašale nov organ. Sčasoma so se osredotočili na gen, za katerega je znano, da igra vlogo pri imunskem odzivu na tumorje raka: transkripcijski faktor, imenovan Satb1. Pri odzivu na raka in pri zavrnitvi presajenega organa je ta gen povečan ali močneje izražen, pri miših, tolerantnih na presaditev, pa je bil znižan, kar pomeni, da je bil izražen manj.
"To je bilo smiselno, ker je tisto, kar želimo doseči pri presaditvi v primerjavi z rakom, zrcalna slika," je dejal Alegre. "Raziskovalci raka poskušajo okrepiti imunski sistem za boj proti raku, vendar želimo zapreti imunski sistem, da presaditve ne bodo zavrnjene."
Sprva so mislili, da bi zmanjšana regulacija Satb1 poslabšala delovanje običajnih celic T, kar pojasnjuje, zakaj so te miši sprejele presaditve, vendar se je izkazalo, da ni tako preprosto. Testirali so drugo skupino miši, pri kateri je bil Satb1 izločen v običajnih celicah T, zaradi česar je postal nefunkcionalen, in upali, da bo to tem mišem omogočilo sprejetje presaditev. Zavrnili pa so tudi nove organe, tako kot miši z nedotaknjenim Satb1. Vendar, ko so raziskovalci dodali majhno število Tregov, so miši organ sprejele. To je nakazovalo, da čeprav so običajne celice T pravilno delovale v obeh primerih, so bile zaradi pomanjkanja Satb1 bolj dovzetne za to, da jih Tregs izloči.
Alegre je dejal, da je ta ugotovitev še daleč od tega, da bi jo prevedli v nova zdravljenja za ljudi, vendar jim daje vpogled v to, kako natančno izgleda toleranca presaditve na ravni imunskih celic. Morda bi nekega dne to lahko vključili v nov, natančnejši režim imunosupresije.
"Razkriva dve stvari. Ena stvar ni bila znana, to je, da transkripcijski faktor poveča ali zmanjša dovzetnost običajnih celic T za zatiranje s Tregs," je dejala. "In drugič, razkriva še eno komponento tolerance presaditve, ki jo bomo morda lahko izkoristili, da bo toleranca presaditve bolj robustna."
Vir:
Referenca:
Gupta, PK, et al. (2022) Zmanjšana ekspresija Satb1 povzroči predispozicijo običajnih celic CD4+ T za supresijo Treg in spodbuja preživetje presadka. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.