Transplantationstolerans relaterad till känsligheten hos konventionella T-celler för Treg-suppression

Transplantationstolerans relaterad till känsligheten hos konventionella T-celler för Treg-suppression

Patienter som får en organtransplantation måste ta starka mediciner för att förhindra att immunförsvaret stöter bort organet. Tyvärr kan dessa mediciner orsaka en mängd allvarliga biverkningar och öka risken för virus- och bakterieinfektioner. Därför fortsätter forskare att leta efter sätt att tillåta immunsystemet att acceptera ett nytt organ samtidigt som det bibehåller dess normala funktioner.

I en ny studie som publicerades denna vecka i Proceedings of the National Academy of Sciences, visade forskare vid University of Chicago att i en modell av möss med fullständig transplantationstolerans, är immun-T-celler som normalt skulle attackera det transplanterade organet mer mottagliga för undertryckande av regulatoriska T-celler eftersom de nedreglerar uttrycket av en nyckeltranskriptionsfaktor. Forskningen förklarar en ny mekanism som förklarar varför vissa djur avvisade transplantationer medan andra uppnådde full acceptans, vilket kan representera ett potentiellt mål för att förbättra transplantationsöverlevnaden hos människor.

Mössen som användes i dessa experiment fick en korttidsbehandling som kallas samstimuleringsblockad, vilket gjorde att de kunde acceptera en hjärttransplantation permanent utan att behöva fortsätta ta immunsuppressionsmediciner. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, professor i medicin vid UChicago, och Anita Chong, professor i kirurgi vid UChicago, medförfattare till den nya studien, ville gräva djupare in i vad som pågick i dessa möss för att hjälpa dem att tolerera det nya organet så bra.

Om vi ​​lyckas uppnå transplantationstolerans hos möss vill vi förstå när detta händer och hur immunförsvaret förändras. Och om vi förstår detta kan vi kanske utveckla nya terapier för att uppnå transplantattolerans även hos människor."

Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, professor i medicin, UChicago

T-celler hjälper immunsystemet att bekämpa infektioner och andra främmande inkräktare. De finns i många olika smaker, inklusive CD4+ T-celler, som koordinerar immunsvaret genom att stimulera andra immunceller som makrofager, B-celler och andra typer av T-celler. Det finns ytterligare två undergrupper bland CD4+ T-celler; Konventionella T-celler hjälper andra immunceller, medan regulatoriska T-celler (allmänt kända som Tregs) stänger av de konventionella T-cellerna i slutet av ett immunsvar.

Normalt arbetar dessa celler tillsammans för att först öka svaret på ett virus eller patogena bakterier och sedan stängas av smidigt när infektionen har försvunnit. Tyvärr känner dessa celler också igen ett transplanterat organ som en främmande inkräktare och svarar på samma sätt. Därför försöker forskare ta reda på hur man kan förhindra denna reaktion på en transplantation utan att behöva undertrycka hela immunförsvaret på obestämd tid.

För några år sedan samlade Alegre och hennes team transplantationsspecifika konventionella T-celler från möss som accepterade hjärttransplantationer och sekvenserade deras RNA. Detta skulle göra det möjligt för dem att se vilka gener som var aktiva och uttryckta, vilket skulle kunna ge en indikation på hur mössen kunde tolerera det nya organet. De fokuserade så småningom på en gen som är känd för att spela en roll i immunsvaret mot cancertumörer: en transkriptionsfaktor som kallas Satb1. I cancersvaret och i avstötningen av ett transplanterat organ är denna gen uppreglerad eller mer uttryckt, men i de transplantattoleranta mössen nedreglerades den, vilket innebär att den uttrycks mindre.

"Det var vettigt eftersom det vi vill uppnå med transplantation kontra cancer är en spegelbild," sa Alegre. "Cancerforskare försöker stärka immunförsvaret för att bekämpa cancer, men vi vill stänga av immunförsvaret så att transplantationerna inte avvisas."

De trodde först att den nedreglerade Satb1 skulle försämra funktionen hos konventionella T-celler, vilket förklarar varför dessa möss accepterade transplantationerna, men det visade sig att det inte var så enkelt. De testade en annan grupp möss där Satb1 slogs ut i konventionella T-celler, vilket gjorde den icke-funktionell, och hoppades att detta skulle göra det möjligt för dessa möss att acceptera transplantationer. Men de avvisade också nya organ, precis som möss med intakt Satb1. Men när forskarna lade till ett litet antal Tregs, accepterade mössen organet. Detta antydde att även om de konventionella T-cellerna fungerade korrekt i båda fallen, gjorde avsaknaden av Satb1 dem mer mottagliga för att slås ut av Tregs.

Alegre sa att detta fynd fortfarande är långt ifrån att översättas till nya behandlingar för människor, men det ger dem insikt i exakt hur transplantattolerans ser ut på immuncellsnivå. Kanske en dag skulle detta kunna införlivas i en ny, mer exakt immunsuppressionsregim.

"Det avslöjar två saker. En sak var inte känd, vilket är att en transkriptionsfaktor ökar eller minskar känsligheten hos konventionella T-celler för undertryckning av Tregs," sa hon. "Och för det andra avslöjar det en annan komponent av transplantattolerans som vi kanske kan utnyttja för att göra transplantattoleransen mer robust."

Källa:

University of Chicago

Hänvisning:

Gupta, PK, et al. (2022) Reducerat Satb1-uttryck predisponerar konventionella CD4+ T-celler för Treg-suppression och främjar transplantatöverlevnad. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.