移植耐受与常规 T 细胞对 Treg 抑制的易感性相关

移植耐受与常规 T 细胞对 Treg 抑制的易感性相关

接受器官移植的患者必须服用强效药物，以防止免疫系统排斥器官。 不幸的是，这些药物可能会引起各种严重的副作用，并增加病毒和细菌感染的风险。因此，研究人员不断寻找方法，让免疫系统接受新的器官，同时保持其正常功能。

芝加哥大学研究人员本周在《美国国家科学院院刊》上发表的一项新研究表明，在具有完全移植耐受性的小鼠模型中，通常会攻击移植器官的免疫 T 细胞更容易受到调节性 T 细胞的抑制，因为它们下调了关键转录因子的表达。 该研究解释了一种新机制，解释了为什么一些动物拒绝移植，而另一些动物则完全接受，这可能是提高人类移植存活率的潜在目标。

这些实验中使用的小鼠接受了一种称为共刺激阻断的短期治疗，这使它们能够永久接受心脏移植，而不必继续服用免疫抑制药物。 这项新研究的共同高级作者、芝加哥大学医学教授 Maria Luisa-Alegre 博士和芝加哥大学外科教授 Anita Chong 希望更深入地研究这些小鼠体内发生的情况，以帮助它们更好地耐受新器官。

如果我们成功地在小鼠中实现移植耐受，我们希望了解这种情况何时发生以及免疫系统如何变化。 如果我们理解这一点，我们也许能够开发新的疗法来实现人类的移植耐受。”

Maria Luisa-Alegre，医学博士、博士、芝加哥大学医学教授

T 细胞帮助免疫系统对抗感染和其他外来入侵者。 它们有多种不同的形式，包括 CD4+ T 细胞，它们通过刺激其他免疫细胞（如巨噬细胞、B 细胞和其他类型的 T 细胞）来协调免疫反应。 CD4+ T 细胞还有另外两个亚群： 常规 T 细胞帮助其他免疫细胞，而调节性 T 细胞（通常称为 Tregs）会在免疫反应结束时关闭常规 T 细胞。

通常情况下，这些细胞协同工作，首先增强对病毒或病原菌的反应，然后在感染清除后平稳地关闭。 不幸的是，这些细胞也将移植器官识别为外来入侵者，并以同样的方式做出反应。 因此，科学家们正在试图找出如何防止这种移植反应，而不必无限期地抑制整个免疫系统。

几年前，Alegre 和她的团队从接受心脏移植的小鼠身上收集了移植特异性常规 T 细胞，并对它们的 RNA 进行了测序。 这将使他们能够看到哪些基因活跃并表达，从而有可能提供小鼠如何耐受新器官的指示。 他们最终将注意力集中在一种已知在癌症肿瘤免疫反应中发挥作用的基因：一种名为 Satb1 的转录因子。 在癌症反应和移植器官排斥中，该基因被上调或更高表达，但在耐受移植的小鼠中，它被下调，这意味着它的表达较少。

“这是有道理的，因为我们想要在移植对抗癌症方面实现的目标是镜像，”阿莱格里说。 “癌症研究人员试图增强免疫系统来对抗癌症，但我们希望关闭免疫系统，这样移植就不会被排斥。”

他们最初认为下调的 Satb1 会损害传统 T 细胞的功能，这解释了为什么这些小鼠接受了移植，但事实证明事情并非那么简单。 他们测试了另一组小鼠，其中 Satb1 在传统 T 细胞中被敲除，使其失去功能，并希望这将使这些小鼠能够接受移植。 但它们也拒绝新的器官，就像具有完整 Satb1 的小鼠一样。 然而，当研究人员添加少量Tregs后，小鼠接受了该器官。 这表明，尽管传统 T 细胞在这两种情况下都能正常发挥作用，但 Satb1 的缺乏使它们更容易被 Tregs 敲除。

阿莱格里说，这一发现距离转化为人类新疗法还有很长的路要走，但它让他们深入了解免疫细胞水平上的移植耐受到底是什么样的。 也许有一天，这可以被纳入一种新的、更精确的免疫抑制疗法中。

“它揭示了两件事。一件事是未知的，那就是转录因子会增加或降低传统 T 细胞对 Tregs 抑制的敏感性，”她说。 “其次，它揭示了移植耐受性的另一个组成部分，我们可以利用它来使移植耐受性更加强大。”

来源：

芝加哥大学

参考：

古普塔，PK，等人。 (2022) Satb1 表达减少使传统 CD4+ T 细胞容易受到 Treg 抑制并促进移植物存活。 美国国家科学院院刊。 doi.org/10.1073/pnas.2205062119 。