Forskere studerer et lægemiddel, der bruges til neuromuskulær svaghed som en mulig behandling af botulisme

Forskere studerer et lægemiddel, der bruges til neuromuskulær svaghed som en mulig behandling af botulisme

Forskere ved Wake Forest Institute for Regenerative Medicine (WFIRM) studerer et lægemiddel, der bruges til at behandle neuromuskulær svaghed som en mulig behandling af botulisme, en sjælden, men alvorlig sygdom.

Botulinum neurotoksiner (BoNT'er) er en familie af bakterielle toksiner - de mest giftige stoffer kendt - som er ansvarlige for sygdommen kendt som botulisme. Disse neurotoksiner virker i nerveender for at ødelægge proteiner, der er nødvendige for muskelsammentrækning, hvilket forårsager lammelse, der udvikler sig til respirationssvigt og kan føre til døden. Centers for Disease Control (CDC) anser botulinum-neurotoksiner for at være et niveau 1-middel, som udgør den højeste risiko efter utilsigtet eller bevidst misbrug.

Det bevidste misbrugsaspekt af toksinet driver WFIRM-forskere og deres arbejde til at finde en behandling. I øjeblikket er den eneste specifikke behandling for botulisme tidlig administration af et antitoksin. Antitoksin er dog kun effektivt, hvis det administreres før tidligere botulismesymptomer er tydelige. Når først symptomer opstår, kræver tre ud af fire patienter langvarig mekanisk ventilation for at overleve.

"På trods af årtiers indsats er der ingen modgift mod de livstruende konsekvenser af botulisme. Denne fiasko skyldes i høj grad giftstoffet, der gemmer sig i nerveenden, hvor det repræsenterer et udfordrende mål for levering af terapeutiske molekyler," siger den tilsvarende forfatter til papiret Patrick McNutt, PhD, som leder denne forskningsindsats ved WFIRM.

Forskerne bygger videre på deres tidligere arbejde for at vise, at administration af det FDA-godkendte lægemiddel 3,4-diaminopyridin (3,4-DAP) vender botulismesymptomer i en præklinisk model. Lægemidlet er en godkendt behandling for Lambert-Eatons myastheniske syndrom, en autoimmun lidelse forårsaget af nedsat frigivelse af acetylcholin og neuromuskulær svaghed. Botulismelammelse er forårsaget af reduktionen af ​​acetylcholinfrigivelse fra motoriske nerveender til undertærskelniveauer, der kræves for muskelsammentrækning.

Acetylcholin er den primære kemiske budbringer i det parasympatiske nervesystem, den del af det autonome nervesystem, der trækker glatte muskler sammen, udvider blodkarrene og sænker hjertefrekvensen.

Til denne undersøgelse, for nylig offentliggjort i Molecular Medicine, udviklede forskere en kontinuerlig 3,4-DAP-infusionsmodel og målte dosisafhængige effekter på toksiske tegn og overlevelse efter en dødelig dosis af botulinumneurotoksin. De fandt ud af, at kontinuerlig infusion af lægemidlet giver hurtige og vedvarende terapeutiske fordele, mens overlevelse kræver kontinuerlig infusion i mere end fire dage.

Dette er den første terapi med små molekyler til direkte at vende toksiske tegn og fremme overlevelse, når den administreres postsymptomatisk efter en dødelig dosis af botulisme. Vores data understøtter den umiddelbare kliniske brug af DAP hos botulismepatienter."

Patrick McNutt, PhD, tilsvarende forfatter til artiklen

Kilde:

Atrium Health Wake Forest Baptist

Reference:

Machamer, J.B., et al. (2022) Modgiftbehandling af botulisme hos rotter ved kontinuerlig infusion med 3,4-diaminopyridin. Molekylær medicin. doi.org/10.1186/s10020-022-00487-4.