Forskare studerar ett läkemedel som används för neuromuskulär svaghet som en möjlig behandling för botulism

Forskare studerar ett läkemedel som används för neuromuskulär svaghet som en möjlig behandling för botulism

Forskare vid Wake Forest Institute for Regenerative Medicine (WFIRM) studerar ett läkemedel som används för att behandla neuromuskulär svaghet som en möjlig behandling av botulism, en sällsynt men allvarlig sjukdom.

Botulinumneurotoxiner (BoNT) är en familj av bakteriella toxiner – de giftigaste ämnen som är kända – som är ansvariga för sjukdomen som kallas botulism. Dessa neurotoxiner verkar i nervändarna för att förstöra proteiner som är nödvändiga för muskelsammandragning, vilket orsakar förlamning som utvecklas till andningssvikt och kan leda till döden. Centers for Disease Control (CDC) anser att botulinumneurotoxiner är ett nivå 1-medel, vilket utgör den högsta risken efter oavsiktlig eller avsiktlig missbruk.

Den medvetna missbruksaspekten av toxinet driver WFIRM-forskare och deras arbete att hitta en behandling. För närvarande är den enda specifika behandlingen för botulism tidig administrering av ett antitoxin. Antitoxin är dock endast effektivt om det administreras innan tidigare botulismsymtom är uppenbara. När symtom uppträder behöver tre av fyra patienter långvarig mekanisk ventilation för att överleva.

"Trots årtionden av ansträngning finns det inget motgift mot de livshotande konsekvenserna av botulism. Detta misslyckande beror till stor del på att toxinet gömmer sig i nervändan, där det representerar ett utmanande mål för leverans av terapeutiska molekyler", säger motsvarande författare till tidningen Patrick McNutt, PhD, som leder denna forskningssatsning vid WFIRM.

Forskarna bygger vidare på sitt tidigare arbete för att visa att administrering av det FDA-godkända läkemedlet 3,4-diaminopyridin (3,4-DAP) vänder på botulismsymtom i en preklinisk modell. Läkemedlet är en godkänd behandling för Lambert-Eatons myasteniska syndrom, en autoimmun sjukdom som orsakas av minskad frisättning av acetylkolin och neuromuskulär svaghet. Botulismförlamning orsakas av minskningen av acetylkolinfrisättning från motoriska nervändar till undertröskelnivåer som krävs för muskelkontraktion.

Acetylkolin är den primära kemiska budbäraren i det parasympatiska nervsystemet, den del av det autonoma nervsystemet som drar ihop glatta muskler, vidgar blodkärlen och saktar ner hjärtfrekvensen.

För denna studie, nyligen publicerad i Molecular Medicine, utvecklade forskare en kontinuerlig 3,4-DAP-infusionsmodell och mätte dosberoende effekter på toxiska tecken och överlevnad efter en dödlig dos av botulinumneurotoxin. De fann att kontinuerlig infusion av läkemedlet ger snabba och varaktiga terapeutiska fördelar, medan överlevnad kräver kontinuerlig infusion i mer än fyra dagar.

Detta är den första behandlingen med små molekyler som direkt vänder toxiska tecken och främjar överlevnad när den administreras postsymptomatiskt efter en dödlig dos av botulism. Våra data stödjer den omedelbara kliniska användningen av DAP hos botulismpatienter."

Patrick McNutt, PhD, motsvarande författare till artikeln

Källa:

Atrium Health Wake Forest Baptist

Hänvisning:

Machamer, J.B., et al. (2022) Antidotbehandling av botulism hos råttor genom kontinuerlig infusion med 3,4-diaminopyridin. Molekylär medicin. doi.org/10.1186/s10020-022-00487-4.