Nyudviklet nanobody kan trænge ind i hårde hjerneceller og behandle Parkinsons sygdom

Nyudviklet nanobody kan trænge ind i hårde hjerneceller og behandle Parkinsons sygdom

Proteiner kaldet antistoffer hjælper immunsystemet med at finde og angribe fremmede patogener. Miniversioner af antistoffer kaldet nanobodies -; naturlige forbindelser i blodet hos dyr, såsom lamaer og hajer -; bliver undersøgt til behandling af autoimmune sygdomme og kræft. Nu har forskere ved Johns Hopkins Medicine hjulpet med at udvikle en nanobody, der er i stand til at komme igennem det hårde ydre af hjerneceller og løse misformede proteiner, der fører til Parkinsons sygdom, Lewy body demens og andre neurokognitive lidelser forårsaget af det skadelige protein.

Undersøgelsen, der blev offentliggjort den 19. juli i Nature Communications, var et samarbejde mellem forskere ved Johns Hopkins Medicine ledet af Xiaobo Mao, Ph.D., og forskere ved University of Michigan, Ann Arbor. Deres mål var at finde en ny type behandling, der specifikt kunne målrette mod de misdannede proteiner kaldet alpha-synuclein, som har en tendens til at klumpe sig sammen og tygge hjernecellernes indre funktioner. Nye beviser har vist, at alfa-synuclein-klumperne kan spredes fra tarmen eller næsen til hjernen, hvilket driver sygdomsprogression.

I teorien har antistoffer potentialet til at fokusere på sammenklumpning af alfa-synuclein-proteiner, men de patogenbekæmpende forbindelser har svært ved at trænge ind i hjernecellernes ydre skal. For at presse sig igennem hårde belægninger af hjerneceller, valgte forskerne nanobodies, den mindre version af antistoffer.

Traditionelt kan nanokroppe skabt uden for cellen ikke udføre den samme funktion inde i cellen. Så forskerne var nødt til at støtte nanolegemerne, så de ville forblive stabile i en hjernecelle. For at gøre dette genmodificerede de nanolegemerne for at befri dem fra kemiske bindinger, der typisk nedbrydes i en celle. Tests viste, at uden bindingerne forblev nanokroppen stabil og var stadig i stand til at binde sig til misformet alfa-synuclein.

Holdet lavede syv lignende typer nanobodies, kendt som PFFNB'er, der kunne binde sig til klumper af alfa-synuclein. Af de nanobodies, de skabte, er en -; PFFNB2-; gjorde det bedste arbejde med at glomme klumper af alfa-synuclein frem for individuelle molekyler eller monomerer af alfa-synuclein. Monomere versioner af alfa-synuclein er ikke skadelige og kan have vigtige funktioner i hjerneceller. Forskerne skulle også afgøre, om PFFNB2-nanokroppen kunne forblive stabil og fungere i hjerneceller. Holdet fandt, at PFFNB2 var stabil i levende musehjerneceller og væv og viste stærk affinitet for klumper af alfa-synuclein i stedet for individuelle alfa-synuclein-monomerer.

Yderligere test i mus viste, at PFFNB2 nanobody ikke kan forhindre alfa-synuclein i at akkumulere til klumper, men det kan forstyrre og destabilisere strukturen af ​​eksisterende klumper.

Det er bemærkelsesværdigt, at vi inducerede PFFNB2-ekspression i cortex og forhindrede alfa-synuclein-klumper i at sprede sig til musens hjernebark, den region, der er ansvarlig for kognition, bevægelse, personlighed og andre højere-ordens processer."

Ramhari Kumbhar, Ph.D., medførsteforfatter, postdoc, Johns Hopkins University School of Medicine

"PFFNB2s succes med at binde skadelige alfa-synuclein-klumper i stadigt mere komplekse miljøer tyder på, at nanokroppen kan være nøglen til at hjælpe videnskabsmænd med at studere disse sygdomme og i sidste ende udvikle nye behandlinger," siger Mao, lektor i neurologi.

Kilde:

Johns Hopkins medicin