Nyutviklet nanobody kan trenge inn i tøffe hjerneceller og behandle Parkinsons sykdom

Nyutviklet nanobody kan trenge inn i tøffe hjerneceller og behandle Parkinsons sykdom

Proteiner kalt antistoffer hjelper immunsystemet med å finne og angripe fremmede patogener. Miniversjoner av antistoffer kalt nanobodies -; naturlige forbindelser i blodet til dyr som lamaer og haier -; blir undersøkt for behandling av autoimmune sykdommer og kreft. Nå har forskere ved Johns Hopkins Medicine bidratt til å utvikle en nanokropp som er i stand til å komme seg gjennom det tøffe ytre av hjerneceller og løse ut feilformede proteiner som fører til Parkinsons sykdom, Lewy-kroppsdemens og andre nevrokognitive lidelser forårsaket av det skadelige proteinet.

Studien, publisert 19. juli i Nature Communications, var et samarbeid mellom forskere ved Johns Hopkins Medicine ledet av Xiaobo Mao, Ph.D., og forskere ved University of Michigan, Ann Arbor. Målet deres var å finne en ny type behandling som spesifikt kunne målrette mot de misformede proteinene kalt alfa-synuklein, som har en tendens til å klumpe seg sammen og tygge opp hjernecellenes indre. Nye bevis har vist at alfa-synuklein-klumpene kan spre seg fra tarmen eller nesen til hjernen, og føre til sykdomsprogresjon.

I teorien har antistoffer potensial til å fokusere på klumping av alfa-synukleinproteiner, men de patogenbekjempende forbindelsene har vanskelig for å trenge gjennom det ytre skallet av hjerneceller. For å presse seg gjennom tøffe belegg av hjerneceller, valgte forskerne nanobodies, den mindre versjonen av antistoffer.

Tradisjonelt kan ikke nanokropper skapt utenfor cellen utføre den samme funksjonen inne i cellen. Så forskerne måtte støtte nanolegemene slik at de forblir stabile i en hjernecelle. For å gjøre dette, genmodifiserte de nanolegemene for å frigjøre dem fra kjemiske bindinger som vanligvis brytes ned i en celle. Tester viste at uten bindingene forble nanokroppen stabil og var fortsatt i stand til å binde seg til misformet alfa-synuklein.

Teamet laget syv lignende typer nanobodies, kjent som PFFNBs, som kunne binde seg til klumper av alfa-synuklein. Av nanolegemene de skapte, er en -; PFFNB2-; gjorde det beste arbeidet med glomming av klumper av alfa-synuklein i stedet for individuelle molekyler eller monomerer av alfa-synuklein. Monomere versjoner av alfa-synuklein er ikke skadelige og kan ha viktige funksjoner i hjerneceller. Forskerne trengte også å finne ut om PFFNB2 nanobody kunne forbli stabil og fungere i hjerneceller. Teamet fant at PFFNB2 var stabil i levende musehjerneceller og vev og viste sterk affinitet for klumper av alfa-synuklein i stedet for individuelle alfa-synukleinmonomerer.

Ytterligere tester på mus viste at PFFNB2 nanobody ikke kan forhindre alfa-synuklein i å samle seg til klumper, men det kan forstyrre og destabilisere strukturen til eksisterende klumper.

Bemerkelsesverdig nok induserte vi PFFNB2-ekspresjon i cortex og forhindret alfa-synuclein-klumper i å spre seg til musens hjernebark, regionen som er ansvarlig for kognisjon, bevegelse, personlighet og andre prosesser av høyere orden."

Ramhari Kumbhar, Ph.D., co-first forfatter, postdoktor, Johns Hopkins University School of Medicine

"PFFNB2s suksess med å binde skadelige alfa-synukleinklumper i stadig mer komplekse miljøer antyder at nanokroppen kan være nøkkelen til å hjelpe forskere med å studere disse sykdommene og til slutt utvikle nye behandlinger," sier Mao, førsteamanuensis i nevrologi.

Kilde:

Johns Hopkins medisin