Novo vyvinuté nanobody dokážu preniknúť do tvrdých mozgových buniek a liečiť Parkinsonovu chorobu

Novo vyvinuté nanobody dokážu preniknúť do tvrdých mozgových buniek a liečiť Parkinsonovu chorobu

Proteíny nazývané protilátky pomáhajú imunitnému systému nájsť a napadnúť cudzie patogény. Mini verzie protilátok nazývaných nanobody -; prírodné zlúčeniny v krvi zvierat, ako sú lamy a žraloky -; sa skúmajú na liečbu autoimunitných ochorení a rakoviny. Teraz výskumníci z Johns Hopkins Medicine pomohli vyvinúť nanobody schopné dostať sa cez tvrdý vonkajší povrch mozgových buniek a rozmotať zdeformované proteíny, ktoré vedú k Parkinsonovej chorobe, demencii s Lewyho telieskami a iným neurokognitívnym poruchám spôsobeným škodlivým proteínom.

Štúdia, publikovaná 19. júla v Nature Communications, bola výsledkom spolupráce medzi výskumníkmi z Johns Hopkins Medicine pod vedením Xiaobo Mao, Ph.D., a vedcami z University of Michigan, Ann Arbor. Ich cieľom bolo nájsť nový typ liečby, ktorý by sa mohol špecificky zamerať na zdeformované proteíny nazývané alfa-synukleín, ktoré majú tendenciu sa zhlukovať a spájať vnútorné fungovanie mozgových buniek. Nové dôkazy ukázali, že zhluky alfa-synukleínu sa môžu šíriť z čreva alebo nosa do mozgu, čo vedie k progresii ochorenia.

Teoreticky majú protilátky potenciál zamerať sa na zhlukovanie proteínov alfa-synukleínu, ale zlúčeniny bojujúce proti patogénom majú problém preniknúť do vonkajšieho obalu mozgových buniek. Na pretlačenie tvrdých povlakov mozgových buniek si výskumníci vybrali nanobody, menšiu verziu protilátok.

Tradične nanobody vytvorené mimo bunky nemôžu vykonávať rovnakú funkciu vo vnútri bunky. Výskumníci teda museli podporiť nanobody, aby zostali stabilné v mozgovej bunke. Aby to urobili, geneticky modifikovali nanobody, aby ich oslobodili od chemických väzieb, ktoré sa typicky rozkladajú v bunke. Testy ukázali, že bez väzieb zostala nanobody stabilná a bola stále schopná viazať sa na zdeformovaný alfa-synukleín.

Tím vytvoril sedem podobných typov nanobody, známych ako PFFNB, ktoré by sa mohli viazať na zhluky alfa-synukleínu. Z nanobody, ktoré vytvorili, je jedno -; PFFNB2-; odviedol najlepšiu prácu, keď zhlukoval zhluky alfa-synukleínu namiesto jednotlivých molekúl alebo monomérov alfa-synukleínu. Monomérne verzie alfa-synukleínu nie sú škodlivé a môžu mať dôležité funkcie v mozgových bunkách. Výskumníci tiež potrebovali určiť, či nanobody PFFNB2 môže zostať stabilný a fungovať v mozgových bunkách. Tím zistil, že PFFNB2 bol stabilný v živých myšacích mozgových bunkách a tkanive a vykazoval silnú afinitu skôr k zhlukom alfa-synukleínu než k jednotlivým monomérom alfa-synukleínu.

Dodatočné testy na myšiach ukázali, že nanobody PFFNB2 nemôže zabrániť akumulácii alfa-synukleínu do zhlukov, ale môže narušiť a destabilizovať štruktúru existujúcich zhlukov.

Je pozoruhodné, že sme vyvolali expresiu PFFNB2 v kôre a zabránili rozšíreniu zhlukov alfa-synukleínu do mozgovej kôry myši, oblasti zodpovednej za poznanie, pohyb, osobnosť a ďalšie procesy vyššieho rádu.

Ramhari Kumbhar, Ph.D., spoluautor, postdoktorand, Johns Hopkins University School of Medicine

„Úspech PFFNB2 pri viazaní škodlivých zhlukov alfa-synukleínu v čoraz zložitejších prostrediach naznačuje, že nanobody by mohli byť kľúčom k tomu, aby pomohli vedcom študovať tieto choroby a nakoniec vyvinúť nové spôsoby liečby,“ hovorí Mao, docent neurológie.

Zdroj:

Johns Hopkins Medicine