Nyutvecklad nanobody kan penetrera tuffa hjärnceller och behandla Parkinsons sjukdom

Nyutvecklad nanobody kan penetrera tuffa hjärnceller och behandla Parkinsons sjukdom

Proteiner som kallas antikroppar hjälper immunsystemet att hitta och attackera främmande patogener. Miniversioner av antikroppar som kallas nanokroppar -; naturliga föreningar i blodet hos djur såsom lamor och hajar -; studeras för behandling av autoimmuna sjukdomar och cancer. Nu har forskare vid Johns Hopkins Medicine hjälpt till att utveckla en nanokropp som kan ta sig igenom det tuffa yttre av hjärnceller och reda ut missformade proteiner som leder till Parkinsons sjukdom, Lewy-kroppsdemens och andra neurokognitiva störningar som orsakas av det skadliga proteinet.

Studien, publicerad 19 juli i Nature Communications, var ett samarbete mellan forskare vid Johns Hopkins Medicine ledd av Xiaobo Mao, Ph.D., och forskare vid University of Michigan, Ann Arbor. Deras mål var att hitta en ny typ av behandling som specifikt kunde rikta in sig på de missformade proteiner som kallas alfa-synuklein, som tenderar att klumpa ihop sig och tugga upp hjärncellernas inre funktioner. Nya bevis har visat att alfa-synukleinklumparna kan spridas från tarmen eller näsan till hjärnan, vilket driver sjukdomsprogression.

I teorin har antikroppar potential att fokusera på att klumpa ihop alfa-synukleinproteiner, men de patogenbekämpande föreningarna har svårt att penetrera hjärncellernas yttre skal. För att klämma igenom tuffa beläggningar av hjärnceller valde forskarna nanobodies, den mindre versionen av antikroppar.

Traditionellt kan nanokroppar skapade utanför cellen inte utföra samma funktion inuti cellen. Så forskarna var tvungna att stödja nanokropparna så att de skulle förbli stabila i en hjärncell. För att göra detta, genetiskt modifierade de nanokropparna för att befria dem från kemiska bindningar som vanligtvis bryts ner i en cell. Tester visade att utan bindningarna förblev nanokroppen stabil och kunde fortfarande binda till missformat alfa-synuklein.

Teamet gjorde sju liknande typer av nanokroppar, kända som PFFNBs, som kunde binda till klumpar av alfa-synuklein. Av de nanokroppar de skapade är en -; PFFNB2-; gjorde det bästa arbetet med att glomma klumpar av alfa-synuklein snarare än enskilda molekyler eller monomerer av alfa-synuklein. Monomera versioner av alfa-synuklein är inte skadliga och kan ha viktiga funktioner i hjärnceller. Forskarna behövde också avgöra om PFFNB2 nanobody kunde förbli stabil och fungera i hjärnceller. Teamet fann att PFFNB2 var stabil i levande mushjärnceller och vävnad och visade stark affinitet för klumpar av alfa-synuklein snarare än individuella alfa-synukleinmonomerer.

Ytterligare tester på möss visade att PFFNB2 nanobody inte kan förhindra alfa-synuklein från att ackumuleras till klumpar, men det kan störa och destabilisera strukturen hos befintliga klumpar.

Anmärkningsvärt nog inducerade vi PFFNB2-uttryck i cortex och förhindrade alfa-synuklein-klumpar från att spridas till mushjärnans cortex, regionen som är ansvarig för kognition, rörelse, personlighet och andra processer av högre ordning."

Ramhari Kumbhar, Ph.D., medförsta författare, postdoktor, Johns Hopkins University School of Medicine

"PFFNB2:s framgång med att binda skadliga alfa-synukleinklumpar i allt mer komplexa miljöer tyder på att nanokroppen kan vara nyckeln till att hjälpa forskare att studera dessa sjukdomar och i slutändan utveckla nya behandlingar", säger Mao, docent i neurologi.

Källa:

Johns Hopkins medicin