Hjertesvigt er forårsaget af mutationer i visse gener, viser undersøgelsesresultater

Hjertesvigt er forårsaget af mutationer i visse gener, viser undersøgelsesresultater

Hjertesvigt er en almindelig og ødelæggende sygdom, som der ikke findes nogen kur mod. Mange kardiomyopatier – sygdomme, der gør det svært for hjertet at pumpe blod, såsom dilateret kardiomyopati (DCM) og arytmogen kardiomyopati (ACM) –; kan føre til hjertesvigt, men behandlinger til patienter med hjertesvigt behandler ikke disse specifikke tilstande.

Forskere ved Brigham and Women's Hospital og Harvard Medical School (HMS) satte sig for at identificere molekyler og signalveje, der kan bidrage til hjertesvigt, med det mål at give mere effektiv og personlig behandling. Ved at bruge enkelt nuklear RNA-sekventering (snRNAseq) til at få indsigt i de specifikke ændringer, der forekommer i forskellige celletyper og celletilstande, gjorde holdet flere overraskende opdagelser. De fandt ud af, at selv om der er nogle almindelige genetiske signaturer, er andre anderledes, hvilket giver nye terapeutiske kandidater og forudsiger, at personlig behandling kan forbedre patientbehandlingen. Resultaterne er publiceret i Science.

"Vores resultater rummer et enormt potentiale for at genoverveje, hvordan vi behandler hjertesvigt og fremhæver vigtigheden af ​​at forstå dens grundlæggende årsager og de mutationer, der fører til ændringer, der kan ændre hjertefunktionen," sagde medforfatter Christine E. Seidman, MD, direktør for Center for Kardiovaskulær Genetik i afdelingen for kardiovaskulær medicin ved Brigham, og Thomas W. Smith professor i medicin ved HMS.

Dette er grundforskning, men det identificerer mål, der kan forfølges eksperimentelt for at fremme fremtidige terapier. Vores resultater peger også på vigtigheden af ​​genotypebestemmelse -; Genotyping styrker ikke kun forskningen, men kan også føre til bedre, personlig behandling for patienterne.”

Christine E. Seidman, medforfatter og direktør, Cardiovascular Genetics Center, Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women's Hospital

Seidman og Jonathan Seidman, PhD, Henrietta B. og Frederick H. Bugher Foundation professor i genetik ved HMS, arbejdede med et internationalt team. For at udføre deres undersøgelse analyserede Seidman og kolleger prøver fra 18 kontrolhjerter og 61 hjertesvigtpatienter med DCM, ACM eller en ukendt kardiomyopati. Det menneskelige hjerte består af mange forskellige celletyper, herunder kardiomyocytter (hjerteceller), fibroblaster (som hjælper med at danne bindevæv og bidrager til ardannelse), glatte muskelceller og mange flere. Forskere bruger snRNAseq til at undersøge den genetiske udlæsning af en enkelt celle, hvilket giver forskere mulighed for at bestemme cellulære og molekylære ændringer i hver enkelt celletype.

Ud fra disse data identificerede holdet 10 hovedcelletyper og 71 forskellige transkriptionstilstande. De fandt ud af, at i vævet hos patienter med DCM eller ACM var kardiomyocytter udtømte, mens endotel- og immunceller blev forøget. Samlet set steg fibroblasterne ikke i størrelse, men viste ændret aktivitet. Analyser af flere hjerter med mutationer i specifikke sygdomsgener -; inklusive TTN, PKP2 og LMNA afslørede molekylære og cellulære forskelle såvel som nogle almindelige reaktioner. Holdet brugte også maskinlæringsmetoder til at identificere celle- og genotypemønstre i dataene. Denne tilgang bekræftede yderligere, at mens nogle sygdomsveje konvergerede, fremmede genotypeforskelle distinkt signalering selv ved fremskreden sygdom.

Forfatterne bemærker, at fremtidige undersøgelser er nødvendige for yderligere at definere det molekylære grundlag for kardiomyopatier og hjertesvigt på tværs af køn, alder og andre demografiske forhold, såvel som på tværs af forskellige områder af hjertet. Teamet har gjort sine datasæt og platform frit tilgængelige her.

"Vi kunne ikke have udført dette arbejde uden prøvedonationer fra patienter," sagde Seidman. "Vores mål er at ære deres bidrag ved at fremskynde forskning og gøre vores arbejde tilgængeligt, så andre kan fremme vores forståelse af sygdom, forbedre behandling og arbejde på strategier til at forebygge hjertesvigt."

Kilde:

Brigham and Women's Hospital

Reference:

Reichart, D., et al. (2022) Patogene varianter beskadiger cellesammensætning og enkeltcelletransskription i kardiomyopatier. Videnskab. doi.org/10.1126/science.abo1984.

.