Η καρδιακή ανεπάρκεια προκαλείται από μεταλλάξεις σε ορισμένα γονίδια, αποτελέσματα μελέτης

Η καρδιακή ανεπάρκεια προκαλείται από μεταλλάξεις σε ορισμένα γονίδια, αποτελέσματα μελέτης

Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι μια κοινή και καταστροφική ασθένεια για την οποία δεν υπάρχει θεραπεία. Πολλές μυοκαρδιοπάθειες – ασθένειες που δυσκολεύουν την καρδιά να αντλεί αίμα, όπως η διατατική μυοκαρδιοπάθεια (DCM) και η αρρυθμογενής μυοκαρδιοπάθεια (ACM) –· μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια, αλλά οι θεραπείες για ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια δεν αντιμετωπίζουν αυτές τις συγκεκριμένες καταστάσεις.

Ερευνητές στο Brigham and Women's Hospital και στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ (HMS) ξεκίνησαν να εντοπίσουν μόρια και μονοπάτια σηματοδότησης που μπορεί να συμβάλλουν στην καρδιακή ανεπάρκεια, με στόχο την παροχή πιο αποτελεσματικής και εξατομικευμένης θεραπείας. Χρησιμοποιώντας ενιαία αλληλουχία πυρηνικού RNA (snRNAseq) για να αποκτήσει γνώσεις σχετικά με τις συγκεκριμένες αλλαγές που συμβαίνουν σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων και κυτταρικές καταστάσεις, η ομάδα έκανε πολλές εκπληκτικές ανακαλύψεις. Διαπίστωσαν ότι ενώ υπάρχουν κάποιες κοινές γενετικές υπογραφές, άλλες είναι διαφορετικές, παρέχοντας νέους υποψήφιους θεραπευτικούς στόχους και προβλέποντας ότι η εξατομικευμένη θεραπεία θα μπορούσε να βελτιώσει τη φροντίδα των ασθενών. Τα αποτελέσματα δημοσιεύονται στο Science.

«Τα ευρήματά μας έχουν τεράστιες δυνατότητες επανεξέτασης του τρόπου με τον οποίο αντιμετωπίζουμε την καρδιακή ανεπάρκεια και υπογραμμίζουν τη σημασία της κατανόησης των βαθύτερων αιτιών της και των μεταλλάξεων που οδηγούν σε αλλαγές που μπορούν να αλλάξουν τη λειτουργία της καρδιάς», δήλωσε η συν-συγγραφέας Christine E. Seidman, MD, διευθύντρια του Κέντρου Καρδιαγγειακής Γενετικής στο Division of Cardiovascular Medicine at the Thomas Smithessor of the Brigham Smith.

Αυτή είναι βασική έρευνα, αλλά προσδιορίζει στόχους που μπορούν να επιδιωχθούν πειραματικά για την προώθηση μελλοντικών θεραπευτικών. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν επίσης τη σημασία του γονότυπου -? Ο γονότυπος όχι μόνο ενισχύει την έρευνα, αλλά μπορεί επίσης να οδηγήσει σε καλύτερη, εξατομικευμένη θεραπεία για τους ασθενείς».

Christine E. Seidman, συν-συγγραφέας και διευθύντρια, Cardiovascular Genetics Center, Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital

Ο Seidman και ο Jonathan Seidman, PhD, Henrietta B. και Frederick H. Bugher Foundation, καθηγητής Γενετικής στο HMS, εργάστηκαν με μια διεθνή ομάδα. Για τη διεξαγωγή της μελέτης τους, ο Seidman και οι συνεργάτες του ανέλυσαν δείγματα από 18 καρδιές ελέγχου και 61 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με DCM, ACM ή άγνωστη μυοκαρδιοπάθεια. Η ανθρώπινη καρδιά αποτελείται από πολλούς διαφορετικούς τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των καρδιομυοκυττάρων (καρδιοκύτταρα που χτυπούν καρδιά), των ινοβλαστών (που βοηθούν στο σχηματισμό συνδετικού ιστού και συμβάλλουν στο σχηματισμό ουλής), των λείων μυϊκών κυττάρων και πολλών άλλων. Οι επιστήμονες χρησιμοποιούν το snRNAseq για να εξετάσουν τη γενετική ανάγνωση ενός μεμονωμένου κυττάρου, επιτρέποντας στους ερευνητές να προσδιορίσουν τις κυτταρικές και μοριακές αλλαγές σε κάθε μεμονωμένο τύπο κυττάρου.

Από αυτά τα δεδομένα, η ομάδα αναγνώρισε 10 κύριους τύπους κυττάρων και 71 διαφορετικές μεταγραφικές καταστάσεις. Διαπίστωσαν ότι στον ιστό ασθενών με DCM ή ACM, τα καρδιομυοκύτταρα είχαν εξαντληθεί, ενώ τα ενδοθηλιακά και τα ανοσοποιητικά κύτταρα αυξήθηκαν. Συνολικά, οι ινοβλάστες δεν αυξήθηκαν σε μέγεθος, αλλά παρουσίασαν αλλοιωμένη δραστηριότητα. Αναλύσεις πολλαπλών καρδιών με μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια ασθένειας - συμπεριλαμβανομένων των TTN, PKP2 και LMNA αποκάλυψαν μοριακές και κυτταρικές διαφορές καθώς και ορισμένες κοινές αποκρίσεις. Η ομάδα χρησιμοποίησε επίσης προσεγγίσεις μηχανικής μάθησης για να εντοπίσει μοτίβα κυττάρων και γονότυπου στα δεδομένα. Αυτή η προσέγγιση επιβεβαίωσε περαιτέρω ότι ενώ ορισμένα μονοπάτια της νόσου συνέκλιναν, οι διαφορές γονότυπου προώθησαν διακριτή σηματοδότηση ακόμη και σε προχωρημένη νόσο.

Οι συγγραφείς σημειώνουν ότι απαιτούνται μελλοντικές μελέτες για τον περαιτέρω καθορισμό της μοριακής βάσης των μυοκαρδιοπαθειών και της καρδιακής ανεπάρκειας ανά φύλο, ηλικία και άλλα δημογραφικά στοιχεία, καθώς και σε διαφορετικές περιοχές της καρδιάς. Η ομάδα έχει κάνει τα σύνολα δεδομένων και την πλατφόρμα της δωρεάν διαθέσιμα εδώ.

«Δεν θα μπορούσαμε να κάνουμε αυτό το έργο χωρίς δωρεές δειγμάτων από ασθενείς», είπε ο Σάιντμαν. «Στόχος μας είναι να τιμήσουμε τη συνεισφορά τους επιταχύνοντας την έρευνα και διαθέτοντας το έργο μας, ώστε οι άλλοι να μπορούν να προωθήσουν την κατανόησή μας για τις ασθένειες, να βελτιώσουν τη θεραπεία και να εργαστούν σε στρατηγικές για την πρόληψη της καρδιακής ανεπάρκειας».

Πηγή:

Brigham and Women's Hospital

Αναφορά:

Reichart, D., et al. (2022) Οι παθογόνες παραλλαγές βλάπτουν τη σύνθεση των κυττάρων και τη μεταγραφή ενός κυττάρου σε καρδιομυοπάθειες. Επιστήμη. doi.org/10.1126/science.abo1984.

.