L'insuffisance cardiaque est causée par des mutations dans certains gènes, résultats d'une étude

L'insuffisance cardiaque est causée par des mutations dans certains gènes, résultats d'une étude

L’insuffisance cardiaque est une maladie courante et dévastatrice pour laquelle il n’existe aucun remède. De nombreuses cardiomyopathies – maladies qui rendent difficile le pompage du sang par le cœur, comme la cardiomyopathie dilatée (DCM) et la cardiomyopathie arythmogène (ACM) – ; peut conduire à une insuffisance cardiaque, mais les traitements destinés aux patients souffrant d’insuffisance cardiaque ne répondent pas à ces conditions spécifiques.

Des chercheurs du Brigham and Women's Hospital et de la Harvard Medical School (HMS) ont entrepris d'identifier des molécules et des voies de signalisation susceptibles de contribuer à l'insuffisance cardiaque, dans le but de fournir un traitement plus efficace et personnalisé. En utilisant le séquençage d’ARN nucléaire unique (snRNAseq) pour mieux comprendre les changements spécifiques qui se produisent dans différents types et états cellulaires, l’équipe a fait plusieurs découvertes surprenantes. Ils ont découvert que même s’il existe certaines signatures génétiques communes, d’autres sont différentes, fournissant ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles et prédisant qu’un traitement personnalisé pourrait améliorer les soins aux patients. Les résultats sont publiés dans Science.

"Nos découvertes recèlent un énorme potentiel pour repenser la façon dont nous traitons l'insuffisance cardiaque et mettent en évidence l'importance de comprendre ses causes profondes et les mutations qui conduisent à des changements susceptibles d'altérer la fonction cardiaque", a déclaré la co-auteure Christine E. Seidman, MD, directrice du Centre de génétique cardiovasculaire de la Division de médecine cardiovasculaire de Brigham et professeur de médecine Thomas W. Smith à HMS.

Il s’agit d’une recherche fondamentale, mais elle identifie des cibles qui peuvent être poursuivies expérimentalement pour faire progresser les thérapies futures. Nos résultats soulignent également l'importance du génotypage - ; Le génotypage renforce non seulement la recherche, mais peut également conduire à un traitement meilleur et personnalisé pour les patients.

Christine E. Seidman, co-auteur et directrice, Centre de génétique cardiovasculaire, Division de médecine cardiovasculaire, Brigham and Women's Hospital

Seidman et Jonathan Seidman, PhD, Henrietta B. et professeur de génétique de la Fondation Frederick H. Bugher à HMS, ont travaillé avec une équipe internationale. Pour mener leur étude, Seidman et ses collègues ont analysé des échantillons provenant de 18 cœurs témoins et de 61 patients atteints d'insuffisance cardiaque atteints de DCM, d'ACM ou d'une cardiomyopathie inconnue. Le cœur humain est constitué de nombreux types de cellules différents, notamment des cardiomyocytes (cellules cardiaques battantes), des fibroblastes (qui aident à former le tissu conjonctif et contribuent à la formation de cicatrices), des cellules musculaires lisses et bien d'autres encore. Les scientifiques utilisent snRNAseq pour examiner la lecture génétique d’une seule cellule, permettant ainsi aux chercheurs de déterminer les changements cellulaires et moléculaires dans chaque type de cellule.

À partir de ces données, l’équipe a identifié 10 types de cellules majeurs et 71 états transcriptionnels différents. Ils ont constaté que dans les tissus des patients atteints de DCM ou d’ACM, les cardiomyocytes étaient épuisés, tandis que les cellules endothéliales et immunitaires étaient augmentées. Dans l’ensemble, les fibroblastes n’ont pas augmenté en taille, mais ont montré une activité altérée. Analyses de plusieurs cœurs présentant des mutations dans des gènes spécifiques de la maladie - ; dont TTN, PKP2 et LMNA ont révélé des différences moléculaires et cellulaires ainsi que certaines réponses communes. L’équipe a également utilisé des approches d’apprentissage automatique pour identifier les modèles cellulaires et génotypiques dans les données. Cette approche a en outre confirmé que même si certaines voies de la maladie convergeaient, les différences génotypiques favorisaient une signalisation distincte, même dans les cas avancés de la maladie.

Les auteurs notent que de futures études sont nécessaires pour définir davantage la base moléculaire des cardiomyopathies et de l'insuffisance cardiaque selon le sexe, l'âge et d'autres données démographiques, ainsi que dans différentes zones du cœur. L’équipe a mis ses ensembles de données et sa plateforme à disposition gratuitement ici.

"Nous n'aurions pas pu réaliser ce travail sans les dons d'échantillons des patients", a déclaré Seidman. « Notre objectif est d’honorer leurs contributions en accélérant la recherche et en rendant nos travaux accessibles afin que d’autres puissent faire progresser notre compréhension de la maladie, améliorer les traitements et travailler sur des stratégies de prévention de l’insuffisance cardiaque. »

Source:

Hôpital Brigham et femmes

Référence:

Reichart, D., et coll. (2022) Les variantes pathogènes endommagent la composition cellulaire et la transcription unicellulaire dans les cardiomyopathies. Science. doi.org/10.1126/science.abo1984.

.