L'insufficienza cardiaca è causata da mutazioni in alcuni geni, risultati dello studio

L'insufficienza cardiaca è causata da mutazioni in alcuni geni, risultati dello studio

L’insufficienza cardiaca è una malattia comune e devastante per la quale non esiste una cura. Molte cardiomiopatie – malattie che rendono difficile al cuore pompare il sangue, come la cardiomiopatia dilatativa (DCM) e la cardiomiopatia aritmogena (ACM) –; può portare a insufficienza cardiaca, ma i trattamenti per i pazienti con insufficienza cardiaca non affrontano queste condizioni specifiche.

I ricercatori del Brigham and Women's Hospital e della Harvard Medical School (HMS) hanno deciso di identificare le molecole e le vie di segnalazione che potrebbero contribuire allo scompenso cardiaco, con l'obiettivo di fornire un trattamento più efficace e personalizzato. Utilizzando il sequenziamento del singolo RNA nucleare (snRNAseq) per ottenere informazioni dettagliate sui cambiamenti specifici che si verificano in diversi tipi e stati cellulari, il team ha fatto diverse scoperte sorprendenti. Hanno scoperto che, sebbene esistano alcune firme genetiche comuni, altre sono diverse, fornendo nuovi candidati bersagli terapeutici e prevedendo che un trattamento personalizzato potrebbe migliorare la cura dei pazienti. I risultati sono pubblicati su Science.

“I nostri risultati hanno un enorme potenziale per ripensare il modo in cui trattiamo l’insufficienza cardiaca ed evidenziano l’importanza di comprenderne le cause profonde e le mutazioni che portano a cambiamenti che possono alterare la funzione cardiaca”, ha affermato la coautrice Christine E. Seidman, MD, direttrice del Center for Cardiovascolare Genetics nella Divisione di Medicina Cardiovascolare al Brigham, e Thomas W. Smith Professore di Medicina all’HMS.

Questa è ricerca di base, ma identifica obiettivi che possono essere perseguiti sperimentalmente per far avanzare le terapie future. I nostri risultati sottolineano anche l'importanza della genotipizzazione -; La genotipizzazione non solo rafforza la ricerca, ma può anche portare a trattamenti migliori e personalizzati per i pazienti”.

Christine E. Seidman, coautrice e direttrice, Centro di genetica cardiovascolare, Divisione di medicina cardiovascolare, Brigham and Women's Hospital

Seidman e Jonathan Seidman, PhD, Henrietta B. e professore di genetica della Fondazione Frederick H. Bugher presso l'HMS, hanno lavorato con un team internazionale. Per condurre il loro studio, Seidman e colleghi hanno analizzato campioni di 18 cuori di controllo e 61 pazienti con insufficienza cardiaca con DCM, ACM o una cardiomiopatia sconosciuta. Il cuore umano è costituito da molti tipi cellulari diversi, tra cui cardiomiociti (cellule cardiache battenti), fibroblasti (che aiutano a formare il tessuto connettivo e contribuiscono alla formazione di cicatrici), cellule muscolari lisce e molte altre. Gli scienziati utilizzano snRNAseq per esaminare la lettura genetica di una singola cellula, consentendo ai ricercatori di determinare i cambiamenti cellulari e molecolari in ogni singolo tipo di cellula.

Da questi dati, il team ha identificato 10 principali tipi di cellule e 71 diversi stati trascrizionali. Hanno scoperto che nel tessuto dei pazienti con DCM o ACM, i cardiomiociti erano impoveriti, mentre le cellule endoteliali e immunitarie erano aumentate. Nel complesso i fibroblasti non sono aumentati di dimensioni, ma hanno mostrato un’attività alterata. Analisi di cuori multipli con mutazioni in geni specifici della malattia -; compresi TTN, PKP2 e LMNA hanno rivelato differenze molecolari e cellulari nonché alcune risposte comuni. Il team ha utilizzato anche approcci di apprendimento automatico per identificare modelli cellulari e genotipici nei dati. Questo approccio ha ulteriormente confermato che, mentre alcuni percorsi patologici convergevano, le differenze genotipiche promuovevano una segnalazione distinta anche nella malattia avanzata.

Gli autori sottolineano che sono necessari studi futuri per definire ulteriormente le basi molecolari delle cardiomiopatie e dell’insufficienza cardiaca in base al sesso, all’età e ad altri dati demografici, nonché nelle diverse aree del cuore. Il team ha reso i suoi set di dati e la sua piattaforma liberamente disponibili qui.

"Non avremmo potuto svolgere questo lavoro senza le donazioni di campioni da parte dei pazienti", ha affermato Seidman. “Il nostro obiettivo è onorare il loro contributo accelerando la ricerca e rendendo disponibile il nostro lavoro in modo che altri possano far progredire la nostra comprensione della malattia, migliorare il trattamento e lavorare su strategie per prevenire l’insufficienza cardiaca”.

Fonte:

Brigham e l'ospedale femminile

Riferimento:

Reichart, D., et al. (2022) Le varianti patogene danneggiano la composizione cellulare e la trascrizione di una singola cellula nelle cardiomiopatie. Scienza. doi.org/10.1126/science.abo1984.

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