Hartfalen wordt veroorzaakt door mutaties in bepaalde genen, blijkt uit onderzoek

Hartfalen wordt veroorzaakt door mutaties in bepaalde genen, blijkt uit onderzoek

Hartfalen is een veel voorkomende en verwoestende ziekte waarvoor geen remedie bestaat. Veel cardiomyopathieën – ziekten die het voor het hart moeilijk maken om bloed rond te pompen, zoals gedilateerde cardiomyopathie (DCM) en aritmogene cardiomyopathie (ACM) –; kan leiden tot hartfalen, maar behandelingen voor patiënten met hartfalen pakken deze specifieke aandoeningen niet aan.

Onderzoekers van het Brigham and Women's Hospital en de Harvard Medical School (HMS) gingen op zoek naar moleculen en signaalroutes die kunnen bijdragen aan hartfalen, met als doel een effectievere en gepersonaliseerde behandeling te bieden. Met behulp van single nucleaire RNA-sequencing (snRNAseq) om inzicht te krijgen in de specifieke veranderingen die optreden in verschillende celtypen en celtoestanden, heeft het team verschillende verrassende ontdekkingen gedaan. Ze ontdekten dat er weliswaar enkele gemeenschappelijke genetische kenmerken zijn, maar dat andere verschillend zijn, waardoor nieuwe kandidaat-therapeutische doelen worden geboden en wordt voorspeld dat gepersonaliseerde behandeling de patiëntenzorg zou kunnen verbeteren. De resultaten zijn gepubliceerd in Science.

“Onze bevindingen bieden een enorm potentieel voor het heroverwegen van de manier waarop we hartfalen behandelen en benadrukken het belang van het begrijpen van de grondoorzaken ervan en van de mutaties die leiden tot veranderingen die de hartfunctie kunnen veranderen”, aldus co-auteur Christine E. Seidman, MD, directeur van het Center for Cardiovascular Genetics in the Division of Cardiovascular Medicine aan de Brigham, en de Thomas W. Smith hoogleraar geneeskunde aan de HMS.

Dit is fundamenteel onderzoek, maar het identificeert doelen die experimenteel kunnen worden nagestreefd om toekomstige therapieën te bevorderen. Onze resultaten wijzen ook op het belang van genotypering; Genotypering versterkt niet alleen het onderzoek, maar kan ook leiden tot een betere, gepersonaliseerde behandeling van patiënten.”

Christine E. Seidman, co-auteur en directeur, Cardiovascular Genetics Center, Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital

Seidman en Jonathan Seidman, PhD, Henrietta B. en Frederick H. Bugher Foundation, hoogleraar genetica bij HMS, werkten met een internationaal team. Om hun onderzoek uit te voeren, analyseerden Seidman en collega's monsters van 18 controleharten en 61 patiënten met hartfalen met DCM, ACM of een onbekende cardiomyopathie. Het menselijk hart bestaat uit veel verschillende celtypen, waaronder hartspiercellen (kloppende hartcellen), fibroblasten (die helpen bij de vorming van bindweefsel en bijdragen aan littekenvorming), gladde spiercellen en nog veel meer. Wetenschappers gebruiken snRNAseq om de genetische uitlezing van een enkele cel te onderzoeken, waardoor onderzoekers cellulaire en moleculaire veranderingen in elk afzonderlijk celtype kunnen bepalen.

Uit deze gegevens identificeerde het team 10 belangrijke celtypen en 71 verschillende transcriptionele toestanden. Ze ontdekten dat in het weefsel van patiënten met DCM of ACM de hartspiercellen waren uitgeput, terwijl de endotheel- en immuuncellen waren toegenomen. Over het geheel genomen namen de fibroblasten niet in omvang toe, maar vertoonden zij een veranderde activiteit. Analyses van meerdere harten met mutaties in specifieke ziektegenen -; waaronder TTN, PKP2 en LMNA brachten moleculaire en cellulaire verschillen aan het licht, evenals enkele gemeenschappelijke reacties. Het team gebruikte ook machine learning-benaderingen om cel- en genotypepatronen in de gegevens te identificeren. Deze aanpak bevestigde verder dat, hoewel sommige ziekteroutes convergeerden, genotypeverschillen een duidelijke signalering bevorderden, zelfs bij gevorderde ziekte.

De auteurs merken op dat toekomstige studies nodig zijn om de moleculaire basis van cardiomyopathieën en hartfalen verder te definiëren voor geslacht, leeftijd en andere demografische gegevens, evenals voor verschillende delen van het hart. Het team heeft zijn datasets en platform hier gratis beschikbaar gesteld.

“We hadden dit werk niet kunnen doen zonder monsterdonaties van patiënten”, zei Seidman. “Ons doel is om hun bijdragen te eren door het onderzoek te versnellen en ons werk beschikbaar te stellen, zodat anderen ons begrip van ziekten kunnen vergroten, de behandeling kunnen verbeteren en kunnen werken aan strategieën om hartfalen te voorkomen.”

Bron:

Brigham en Vrouwenziekenhuis

Referentie:

Reichart, D., et al. (2022) Pathogene varianten beschadigen de celsamenstelling en eencellige transcriptie bij cardiomyopathieën. Wetenschap. doi.org/10.1126/science.abo1984.

.