Hjertesvikt er forårsaket av mutasjoner i visse gener, viser studieresultater

Hjertesvikt er forårsaket av mutasjoner i visse gener, viser studieresultater

Hjertesvikt er en vanlig og ødeleggende sykdom som det ikke finnes noen kur for. Mange kardiomyopatier – sykdommer som gjør det vanskelig for hjertet å pumpe blod, som utvidet kardiomyopati (DCM) og arytmogen kardiomyopati (ACM) –; kan føre til hjertesvikt, men behandlinger for pasienter med hjertesvikt adresserer ikke disse spesifikke tilstandene.

Forskere ved Brigham and Women's Hospital og Harvard Medical School (HMS) tar sikte på å identifisere molekyler og signalveier som kan bidra til hjertesvikt, med mål om å gi mer effektiv og personlig behandling. Ved å bruke enkelt nukleær RNA-sekvensering (snRNAseq) for å få innsikt i de spesifikke endringene som skjer i forskjellige celletyper og celletilstander, gjorde teamet flere overraskende oppdagelser. De fant at selv om det er noen vanlige genetiske signaturer, er andre forskjellige, og gir nye terapeutiske kandidater og forutsier at personlig behandling kan forbedre pasientbehandlingen. Resultatene er publisert i Science.

"Våre funn har et enormt potensiale for å revurdere hvordan vi behandler hjertesvikt og fremhever viktigheten av å forstå dens grunnårsaker og mutasjonene som fører til endringer som kan endre hjertefunksjonen," sa medforfatter Christine E. Seidman, MD, direktør for Senter for kardiovaskulær genetikk i avdelingen for kardiovaskulær medisin ved Brigham, og Thomas W. Smith professor i medisin.

Dette er grunnleggende forskning, men den identifiserer mål som kan forfølges eksperimentelt for å fremme fremtidig behandling. Resultatene våre peker også på viktigheten av genotyping -; Genotyping styrker ikke bare forskningen, men kan også føre til bedre, personlig tilpasset behandling for pasienter."

Christine E. Seidman, medforfatter og direktør, Cardiovascular Genetics Center, Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women's Hospital

Seidman og Jonathan Seidman, PhD, Henrietta B. og Frederick H. Bugher Foundation professor i genetikk ved HMS, jobbet med et internasjonalt team. For å gjennomføre studien sin analyserte Seidman og kolleger prøver fra 18 kontrollhjerter og 61 hjertesviktpasienter med DCM, ACM eller en ukjent kardiomyopati. Menneskets hjerte består av mange forskjellige celletyper, inkludert kardiomyocytter (slagende hjerteceller), fibroblaster (som bidrar til å danne bindevev og bidrar til arrdannelse), glatte muskelceller og mange flere. Forskere bruker snRNAseq for å undersøke den genetiske avlesningen av en enkelt celle, slik at forskere kan bestemme cellulære og molekylære endringer i hver enkelt celletype.

Fra disse dataene identifiserte teamet 10 hovedcelletyper og 71 forskjellige transkripsjonstilstander. De fant at i vevet til pasienter med DCM eller ACM ble kardiomyocytter utarmet, mens endotel- og immunceller ble økt. Totalt sett økte ikke fibroblastene i størrelse, men viste endret aktivitet. Analyser av flere hjerter med mutasjoner i spesifikke sykdomsgener -; inkludert TTN, PKP2 og LMNA avslørte molekylære og cellulære forskjeller samt noen vanlige responser. Teamet brukte også maskinlæringsmetoder for å identifisere celle- og genotypemønstre i dataene. Denne tilnærmingen bekreftet videre at mens noen sykdomsveier konvergerte, fremmet genotypeforskjeller distinkt signalering selv ved avansert sykdom.

Forfatterne bemerker at fremtidige studier er nødvendige for å definere det molekylære grunnlaget for kardiomyopatier og hjertesvikt på tvers av kjønn, alder og annen demografi, så vel som på tvers av forskjellige områder av hjertet. Teamet har gjort sine datasett og plattform fritt tilgjengelig her.

"Vi kunne ikke ha gjort dette arbeidet uten prøvedonasjoner fra pasienter," sa Seidman. "Vårt mål er å hedre deres bidrag ved å akselerere forskning og gjøre arbeidet vårt tilgjengelig slik at andre kan fremme vår forståelse av sykdom, forbedre behandling og arbeide med strategier for å forhindre hjertesvikt."

Kilde:

Brigham and Women's Hospital

Referanse:

Reichart, D., et al. (2022) Patogene varianter skader cellesammensetning og enkeltcelletranskripsjon i kardiomyopatier. Vitenskap. doi.org/10.1126/science.abo1984.

.