Hjärtsvikt orsakas av mutationer i vissa gener, visar studieresultat

Hjärtsvikt orsakas av mutationer i vissa gener, visar studieresultat

Hjärtsvikt är en vanlig och förödande sjukdom som det inte finns något botemedel mot. Många kardiomyopatier – sjukdomar som gör det svårt för hjärtat att pumpa blod, såsom dilaterad kardiomyopati (DCM) och arytmogen kardiomyopati (ACM) –; kan leda till hjärtsvikt, men behandlingar för patienter med hjärtsvikt åtgärdar inte dessa specifika tillstånd.

Forskare vid Brigham and Women's Hospital och Harvard Medical School (HMS) siktar på att identifiera molekyler och signalvägar som kan bidra till hjärtsvikt, med målet att ge mer effektiv och personlig behandling. Med hjälp av enkel nukleär RNA-sekvensering (snRNAseq) för att få insikter i de specifika förändringar som sker i olika celltyper och celltillstånd, gjorde teamet flera överraskande upptäckter. De fann att även om det finns några vanliga genetiska signaturer, är andra annorlunda, vilket ger nya kandidater för terapeutiska mål och förutsäger att personlig behandling kan förbättra patientvården. Resultaten publiceras i Science.

"Våra fynd har en enorm potential för att ompröva hur vi behandlar hjärtsvikt och framhäver vikten av att förstå dess grundorsaker och de mutationer som leder till förändringar som kan förändra hjärtfunktionen", säger medförfattare Christine E. Seidman, MD, chef för Center for Cardiovascular Genetics vid avdelningen för kardiovaskulär medicin vid Brigham, och Thomas W. Smith professor i medicin.

Detta är grundforskning, men den identifierar mål som kan eftersträvas experimentellt för att främja framtida terapier. Våra resultat pekar också på vikten av genotypning -; Genotypning stärker inte bara forskningen utan kan också leda till bättre, personlig behandling för patienter.”

Christine E. Seidman, medförfattare och chef, Cardiovascular Genetics Center, Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women's Hospital

Seidman och Jonathan Seidman, PhD, Henrietta B. och Frederick H. Bugher Foundation Professor i genetik vid HMS, arbetade med ett internationellt team. För att genomföra sin studie analyserade Seidman och kollegor prover från 18 kontrollhjärtan och 61 hjärtsviktspatienter med DCM, ACM eller en okänd kardiomyopati. Det mänskliga hjärtat består av många olika celltyper, inklusive kardiomyocyter (slagande hjärtceller), fibroblaster (som hjälper till att bilda bindväv och bidrar till ärrbildning), glatta muskelceller och många fler. Forskare använder snRNAseq för att undersöka den genetiska avläsningen av en enda cell, vilket gör att forskare kan fastställa cellulära och molekylära förändringar i varje enskild celltyp.

Från dessa data identifierade teamet 10 huvudcelltyper och 71 olika transkriptionstillstånd. De fann att i vävnaden hos patienter med DCM eller ACM var kardiomyocyter utarmade, medan endotel- och immunceller ökade. Totalt sett ökade inte fibroblasterna i storlek, utan visade förändrad aktivitet. Analyser av flera hjärtan med mutationer i specifika sjukdomsgener -; inklusive TTN, PKP2 och LMNA avslöjade molekylära och cellulära skillnader såväl som några vanliga svar. Teamet använde också metoder för maskininlärning för att identifiera cell- och genotypmönster i data. Detta tillvägagångssätt bekräftade ytterligare att medan vissa sjukdomsvägar konvergerade, främjade genotypskillnader distinkt signalering även vid avancerad sjukdom.

Författarna noterar att framtida studier behövs för att ytterligare definiera den molekylära grunden för kardiomyopatier och hjärtsvikt över kön, ålder och annan demografi, såväl som över olika delar av hjärtat. Teamet har gjort sina datauppsättningar och plattform fritt tillgängliga här.

"Vi kunde inte ha gjort det här arbetet utan provdonationer från patienter," sa Seidman. "Vårt mål är att hedra deras bidrag genom att påskynda forskningen och göra vårt arbete tillgängligt så att andra kan främja vår förståelse av sjukdomar, förbättra behandlingen och arbeta med strategier för att förebygga hjärtsvikt."

Källa:

Brigham and Women's Hospital

Hänvisning:

Reichart, D., et al. (2022) Patogena varianter skadar cellsammansättning och enkelcellstranskription vid kardiomyopatier. Vetenskap. doi.org/10.1126/science.abo1984.

.