Nieuwe gesloten-lus gentherapiebenadering voor de behandeling van cerebrale circulatiestoornissen

Nieuwe gesloten-lus gentherapiebenadering voor de behandeling van cerebrale circulatiestoornissen

On-demand expressie van een gen dat neuronale activiteit remt, biedt een manier om spontane aanvallen bij muizen te verminderen, rapporteren onderzoekers. In een nieuwe studie presenteren Yichen Qiu en collega's een gesloten-lus gentherapiebenadering voor de behandeling van cerebrale circulatiestoornissen waarbij slechts een subpopulatie van neuronen problematisch overactief is, waaronder epilepsie.

Spontane en intermitterende aanvallen karakteriseren neurologische en neuropsychiatrische stoornissen zoals epilepsie. Hoewel deze episoden kunnen worden verminderd met anti-epileptica, reageert bijna een derde van de epilepsiepatiënten niet op deze behandelingen. Anderen die aanvankelijk positief reageren, kunnen later tolerantie ontwikkelen. Naast farmacologische oplossingen zijn verschillende gentherapiestrategieën veelbelovend gebleken. Deze methoden hebben echter de neiging zich zonder onderscheid op alle neuronen in een specifiek hersengebied te richten, in plaats van op de specifieke problematische circuits die verantwoordelijk zijn voor het teweegbrengen van de episode.

Om dit aan te pakken, hebben Qui et al. ontwikkelde een gentherapiestrategie die zelf pathologisch overreactieve neuronen selecteert en hun prikkelbaarheid downreguleert in een gesloten feedbacksysteem. De aanpak maakt gebruik van het Fos-gen, waarvan de expressie wordt opgereguleerd door neuronale activiteit, waaronder epileptische aanvallen, om het Kcna1-gen te controleren, dat codeert voor een remmend gen dat de neuronale activiteit kalmeert.

Qiu et al. gebruikte een adeno-geassocieerde virusvector die codeert voor de Fos-promoter en Kcna1 om neuronen te transfecteren in een muismodel van epilepsie. Tijdens perioden van intense neuronale activiteit bevorderde Fos de Kcna1-expressie, maar alleen in hyperactieve neuronen en alleen zolang ze abnormale activiteit vertoonden. Volgens de resultaten werd de neuronale prikkelbaarheid in deze cellen verminderd door activiteit die verband hield met aanvallen, wat een aanhoudend anti-epileptisch effect opleverde dat het normale gedrag niet beïnvloedde. In een gerelateerd perspectief bespreekt Kevin Staley de nieuwe aanpak in meer detail.

Bron:

Amerikaanse Vereniging voor de Bevordering van de Wetenschap (AAAS)

Referentie:

Qiu, Y., et al. (2022) On-demand cel-autonome gentherapie voor cerebrale circulatiestoornissen. Wetenschap. doi.org/10.1126/science.abq6656.

.