Nova abordagem de terapia genética de circuito fechado para o tratamento de distúrbios da circulação cerebral

Nova abordagem de terapia genética de circuito fechado para o tratamento de distúrbios da circulação cerebral

A expressão sob demanda de um gene que inibe a atividade neuronal oferece uma maneira de reduzir convulsões espontâneas em camundongos, relatam os pesquisadores. Num novo estudo, Yichen Qiu e colegas apresentam uma abordagem de terapia genética de circuito fechado para tratar distúrbios da circulação cerebral nos quais apenas uma subpopulação de neurônios é problemáticamente hiperativa, incluindo a epilepsia.

Convulsões espontâneas e intermitentes caracterizam distúrbios do neurodesenvolvimento e neuropsiquiátricos, como a epilepsia. Embora estes episódios possam ser reduzidos com medicamentos anticonvulsivantes, quase um terço dos pacientes com epilepsia não responde a estes tratamentos. Outros que inicialmente respondem positivamente podem mais tarde desenvolver tolerância. Fora das soluções farmacológicas, várias estratégias de terapia genética têm se mostrado promissoras. No entanto, estes métodos tendem a atingir indiscriminadamente todos os neurónios numa região específica do cérebro, em vez dos circuitos problemáticos específicos responsáveis ​​pelo desencadeamento do episódio.

Para resolver isso, Qui et al. desenvolveram uma estratégia de terapia genética que auto-seleciona neurônios patologicamente hiperreativos e regula negativamente sua excitabilidade em um sistema de feedback fechado. A abordagem utiliza o gene Fos, cuja expressão é regulada positivamente pela atividade neuronal, incluindo convulsões, para controlar o gene Kcna1, que codifica um gene inibitório que acalma a atividade neuronal.

Qiu et al. usaram um vetor de vírus adeno-associado que codifica o promotor Fos e Kcna1 para transfectar neurônios em um modelo de epilepsia em camundongos. Durante períodos de intensa atividade neuronal, Fos promoveu a expressão de Kcna1, mas apenas em neurônios hiperativos e apenas enquanto apresentassem atividade anormal. De acordo com os resultados, a excitabilidade neuronal nestas células foi reduzida pela atividade relacionada com as convulsões, proporcionando um efeito antiepiléptico sustentado que não afetou o comportamento normal. Numa perspectiva relacionada, Kevin Staley discute a nova abordagem com mais detalhes.

Fonte:

Associação Americana para o Avanço da Ciência (AAAS)

Referência:

Qiu, Y., et al. (2022) Terapia genética autônoma de células sob demanda para distúrbios da circulação cerebral. Ciência. doi.org/10.1126/science.abq6656.

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