Проучване разкрива механизъм, чрез който злокачествените клетки изключват имунните отговори срещу рака

Проучване разкрива механизъм, чрез който злокачествените клетки изключват имунните отговори срещу рака

Проучване на Ludwig Cancer Research разкри един единствен протеин, експресиран във високи нива от ракови клетки в широк спектър от злокачествени заболявания, който създава многопластова бариера пред противораковите имунни отговори в миши модели на рак, предпазвайки туморите от откриване и унищожаване от имунната система.

Водено от Дъглас Ханахан от Ludwig Lausanne, двама бивши учени в неговата лаборатория, Qiqun Zeng и Sadegh Saghafinia, и студентката Agnieszka Chryplewicz, изследването също така описва подпис на генна експресия, индуцирана от протеина, наречен FMRP, който включва 156 различни гени и лошо прогнозира оцеляването на пациентите при няколко вида рак. Констатациите, докладвани в списание Science, ако бъдат доразвити, биха могли да повлияят на избора на пациенти, които вероятно ще се възползват от имунотерапиите, и разработването на нови такива терапии за множество видове рак.

Нашето проучване описва подробно неизвестен досега и очевидно общ механизъм, чрез който злокачествените клетки изключват имунния отговор срещу рака. Ние показахме, че хиперекспресията на FMRP, която ние и други преди това сме свързали с прогресията на тумора, не води директно до пролиферация на ракови клетки и туморен растеж. По-скоро поддържа способността на злокачествените клетки да манипулират типовете и функционалните състояния на имунните клетки около тях по начин, който е много ефективен за подкопаване на имунна атака.

Дъглас Ханахан, изтъкнат учен в Института за изследване на рака Лудвиг, клон в Лозана

FMRP, протеин, експресиран предимно в неврони, е широко изследван като фактор, чиято загуба на експресия по време на ембриогенезата е свързана с разстройството на неврологичното развитие Fragile X syndrome, което причинява тежко интелектуално увреждане. Функционално е известно, че FMRP стабилизира показанията на информационната РНК на гените в клетките и регулира транслацията на тази информация в протеини. Но ролята му в прогресията на рака не е толкова ясна.

Изследователите първо показаха, че нивата на FMRP са повишени при няколко вида тумори. За да проучат функцията му при рак, те прилагат редактиране на ген CRISPR-Cas9, за да изтрият FMR1, генът, кодиращ FMRP, в миши ракови клетъчни линии. След това те използваха конструираните клетъчни линии, за да създадат миши модели на тумори на панкреаса, дебелото черво, меланома и гърдата и ги сравниха със съответстващи тумори, които запазиха своите FMR1 гени, използвайки мишки, които или имаха непокътната имунна система, или не.

Електронна книга Антитела

Компилация от най-добрите интервюта, статии и новини от последната година. Изтеглете безплатно копие

Докато всички тумори растат по подобен начин в културата и при имунокомпрометирани мишки, тези без гена FMR1 са сериозно увредени при мишки с компетентна имунна система. Те също бяха силно инфилтрирани с помощни и цитотоксични Т клетки, които играят централна роля в имунитета срещу рака. Тези с непокътнати FMR1 гени, от друга страна, се развиват агресивно и за сравнение са така наречените „имунни пустини“ – без антитуморни Т клетки. Когато Т клетките бяха отстранени от туморите с дефицит на FMR1, те възобновиха растежа си, което предполага, че FMRP поддържа прогресията на тумора чрез своите ефекти върху имунния отговор.

Изследователите откриха, че програмата за генна експресия, регулирана от FMRP в раковите клетки, активира множество защитни механизми, които поддържат имунната защита.

Това включва освобождаващи фактори, които по различен начин насърчават индукцията на регулаторни Т клетки – които потискат активността на цитотоксичните Т клетки – или препрограмират имунните клетки, известни като макрофаги, във функционално състояние, в което те поддържат растежа и оцеляването на раковите клетки, а не тяхното унищожаване, главно чрез успокояване на Т клетките.

Загубата на FMRP в раковите клетки, от друга страна, не само обръща техните имуносупресивни ефекти, но също така индуцира секрецията на фактор, който привлича Т клетките. Освен това раковите клетки с дефицит на FMRP издадоха сигнали, които инструктираха инфилтриращите тумора макрофаги да възприемат стимулираща програма, която помогна за набирането и активирането на Т клетки, убиващи тумори.

Въпреки че самата експресия на FMRP не е надежден прогностичен биомаркер за резултатите от рак, изследователите съобщават, че подпис на генна експресия, който отразява регулаторната мрежа, която го индуцира, последователно предсказва относително лоши резултати за оцеляване при множество видове рак.

„Надяваме се, че тези открития могат да бъдат превърнати в диагностика и терапии в полза на пациентите с рак, тъй като отличителната способност на раковите заболявания да избягват имунните отговори е в основата на устойчивостта на много видове тумори към имунотерапията“, каза Ханахан. До този момент изследователите са отделили компания, наречена Opna Bio, която разработва лекарства за рак, насочени към FMRP и пътищата, по които той упражнява своите ефекти.

източник:

Лудвиг изследване на рака

Справка:

Saghafinia, S., et al. (2022) Аберантна хиперекспресия на РНК-свързващия протеин FMRP в тумори медиира имунната евазия. Наука. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.