Studie odhaluje mechanismus, kterým maligní buňky vypínají imunitní reakce proti rakovině

Studie odhaluje mechanismus, kterým maligní buňky vypínají imunitní reakce proti rakovině

Studie od Ludwig Cancer Research odhalila jeden protein exprimovaný ve vysokých hladinách rakovinnými buňkami u široké škály malignit, který vytváří vícevrstvou bariéru protirakovinným imunitním reakcím u myších modelů rakoviny a chrání nádory před detekcí a zničením imunitním systémem.

Studie vedená Douglasem Hanahanem z Ludwiga Lausanne, dvěma bývalými vědci v jeho laboratoři, Qiqun Zeng a Sadegh Saghafinia a postgraduální studentkou Agnieszkou Chryplewicz, také popisuje signaturu genové exprese indukované proteinem zvaným FMRP, který zahrnuje 156 různých genů a špatně předpovídá přežití pacientů u několika typů rakoviny. Zjištění uvedená v časopise Science, pokud budou dále rozvíjena, by mohla ovlivnit výběr pacientů, u kterých je pravděpodobné, že budou mít prospěch z imunoterapie, a vývoj nových takových terapií pro různé typy rakoviny.

Naše studie podrobně popsala dříve neznámý a zjevně běžný mechanismus, kterým maligní buňky vypínají imunitní odpověď proti rakovině. Ukázali jsme, že hyperexprese FMRP, kterou jsme my a jiní dříve spojovali s progresí nádoru, přímo neřídí proliferaci rakovinných buněk a růst nádoru. Spíše podporuje schopnost maligních buněk manipulovat s typy a funkčními stavy imunitních buněk kolem sebe způsobem, který je velmi účinný při potlačování imunitního útoku.

Douglas Hanahan, významný učenec z Ludwigova institutu pro výzkum rakoviny pobočka v Lausanne

FMRP, protein exprimovaný primárně v neuronech, byl rozsáhle studován jako faktor, jehož ztráta exprese během embryogeneze je spojena s neurovývojovou poruchou Syndrom křehkého X, který způsobuje těžké intelektuální postižení. Funkčně je známo, že FMRP stabilizuje hodnoty messenger RNA genů v buňkách a reguluje translaci této informace do proteinů. Ale jeho role v progresi rakoviny byla méně jasná.

Vědci nejprve ukázali, že hladiny FMRP jsou zvýšené u několika typů nádorů. Ke studiu jeho funkce u rakoviny použili editaci genu CRISPR-Cas9 k odstranění FMR1, genu kódujícího FMRP, v myších rakovinných buněčných liniích. Poté použili upravené buněčné linie k vytvoření myších modelů nádorů slinivky, tlustého střeva, melanomu a prsu a porovnali je s odpovídajícími nádory, které si zachovaly své geny FMR1, s použitím myší, které buď měly nebo neměly neporušený imunitní systém.

E-Book Protilátky

Kompilace top rozhovorů, článků a novinek za poslední rok. Stáhněte si bezplatnou kopii

Zatímco všechny nádory rostly podobně v kultuře au imunokompromitovaných myší, ty, kterým chyběl gen FMR1, byly vážně poškozeny u myší s kompetentním imunitním systémem. Byly také silně infiltrovány pomocnými a cytotoxickými T buňkami, které hrají ústřední roli v protinádorové imunitě. Ty s intaktními geny FMR1 se naopak vyvíjely agresivně a byly pro srovnání tzv. „imunitními pouštěmi“ – bez protinádorových T buněk. Když byly T buňky odstraněny z nádorů s deficitem FMR1, obnovily růst, což naznačuje, že FMRP podporuje progresi nádoru prostřednictvím svých účinků na imunitní odpověď.

Vědci objevili, že program genové exprese regulovaný FMRP v rakovinných buňkách aktivuje četné obranné mechanismy, které podporují imunitní únik.

Jedná se o uvolňování faktorů, které různě podporují indukci regulačních T lymfocytů – které potlačují aktivitu cytotoxických T lymfocytů – nebo přeprogramovávají imunitní buňky známé jako makrofágy do funkčního stavu, ve kterém podporují růst a přežívání rakovinných buněk spíše než jejich destrukci, především pacifikací T lymfocytů.

Na druhé straně ztráta FMRP v rakovinných buňkách nejen zvrátila jejich imunosupresivní účinky, ale také vyvolala sekreci faktoru, který přitahuje T buňky. Kromě toho rakovinné buňky s deficitem FMRP uvolňovaly signály, které instruovaly makrofágy infiltrující nádor, aby přijaly stimulační program, který pomohl získat a aktivovat T buňky zabíjející nádor.

Zatímco exprese FMRP sama o sobě není spolehlivým prognostickým biomarkerem výsledků rakoviny, výzkumníci uvádějí, že podpis genové exprese, který odráží regulační síť, která ji indukuje, konzistentně předpovídá relativně špatné výsledky přežití u různých typů rakoviny.

"Doufáme, že tyto objevy mohou být převedeny do diagnostiky a terapií ve prospěch pacientů s rakovinou, protože výrazná schopnost rakoviny vyhýbat se imunitním reakcím je základem odolnosti mnoha typů nádorů vůči imunoterapii," řekl Hanahan. Do této chvíle výzkumníci oddělili společnost s názvem Opna Bio, která vyvíjí léky proti rakovině, které se zaměřují na FMRP a na cesty, kterými uplatňuje své účinky.

Zdroj:

Ludwig výzkum rakoviny

Odkaz:

Saghafinia, S., a kol. (2022) Aberantní hyperexprese RNA-vazebného proteinu FMRP v nádorech zprostředkovává imunitní únik. Věda. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.