Undersøgelse afslører mekanisme, hvorved ondartede celler deaktiverer immunreaktioner mod kræft

Undersøgelse afslører mekanisme, hvorved ondartede celler deaktiverer immunreaktioner mod kræft

En undersøgelse fra Ludwig Cancer Research har afsløret et enkelt protein udtrykt i høje niveauer af kræftceller i en bred vifte af maligniteter, der skaber en flerlagsbarriere for anti-cancer immunresponser i musemodeller af kræft, og beskytter tumorer mod påvisning og ødelæggelse af immunsystemet.

Ledet af Douglas Hanahan fra Ludwig Lausanne, to tidligere videnskabsmænd i hans laboratorium, Qiqun Zeng og Sadegh Saghafinia, og kandidatstuderende Agnieszka Chryplewicz, beskriver undersøgelsen også en signatur af genekspression induceret af proteinet kaldet FMRP, som omfatter 156 forskellige gener og er dårlig til at forudsige flere typer af kræftpatienter overlevelse. Resultaterne, rapporteret i tidsskriftet Science, kan, hvis de udvikles yderligere, påvirke udvælgelsen af ​​patienter, der sandsynligvis vil drage fordel af immunterapier, og udviklingen af ​​nye sådanne terapier til flere cancertyper.

Vores undersøgelse har beskrevet en hidtil ukendt og tilsyneladende almindelig mekanisme, hvorved ondartede celler slukker for immunresponset mod kræft. Vi har vist, at hyperekspressionen af ​​FMRP, som vi og andre tidligere har forbundet med tumorprogression, ikke direkte driver cancercelleproliferation og tumorvækst. Det understøtter snarere maligne cellers evne til at manipulere immuncellernes typer og funktionelle tilstande omkring dem på en måde, der er meget effektiv til at undergrave et immunangreb.

Douglas Hanahan, Distinguished Scholar ved Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne Branch

FMRP, et protein, der primært udtrykkes i neuroner, er blevet grundigt undersøgt som en faktor, hvis ekspressionstab under embryogenese er forbundet med neuroudviklingsforstyrrelsen Fragilt X-syndrom, som forårsager alvorlige intellektuelle handicap. Funktionelt er FMRP kendt for at stabilisere messenger-RNA-aflæsningerne af gener i celler og regulere oversættelsen af ​​denne information til proteiner. Men dens rolle i kræftfremgang var mindre klar.

Forskerne viste først, at FMRP-niveauer er forhøjede i flere tumortyper. For at studere dets funktion i cancer, anvendte de CRISPR-Cas9 genredigering for at slette FMR1, genet der koder for FMRP, i musekræftcellelinjer. De brugte derefter de konstruerede cellelinjer til at skabe musemodeller af bugspytkirtel-, tyktarms-, melanom- og brysttumorer og sammenlignede dem med matchede tumorer, der beholdt deres FMR1-gener, ved hjælp af mus, der enten havde et intakt immunsystem eller ej.

E-bog antistoffer

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

Mens alle tumorer voksede på samme måde i kultur og i immunkompromitterede mus, var de, der manglede FMR1-genet, alvorligt svækket hos mus med kompetente immunsystemer. De var også stærkt infiltreret med hjælpere og cytotoksiske T-celler, som spiller en central rolle i kræftimmunitet. Dem med intakte FMR1-gener udviklede sig derimod aggressivt og var til sammenligning såkaldte "immune ørkener" - uden antitumor-T-celler. Da T-celler blev fjernet fra de FMR1-mangelfulde tumorer, genoptog de væksten, hvilket tyder på, at FMRP understøtter tumorprogression gennem dets virkninger på immunresponset.

Forskerne opdagede, at genekspressionsprogrammet reguleret af FMRP i kræftceller aktiverer flere forsvarsmekanismer, der understøtter immununddragelse.

Dette involverer frigivelse af faktorer, der på forskellig måde fremmer induktionen af ​​regulatoriske T-celler - som undertrykker aktiviteten af ​​cytotoksiske T-celler - eller omprogrammerer immunceller kendt som makrofager til en funktionel tilstand, hvor de understøtter væksten og overlevelsen af ​​kræftceller i stedet for deres ødelæggelse, primært ved at pacificere T-celler.

Tab af FMRP i kræftceller vendte på den anden side ikke kun deres immunsuppressive virkninger, men inducerede også udskillelsen af ​​en faktor, der tiltrækker T-celler. Derudover frigav de FMRP-mangelfulde cancerceller signaler, der instruerede tumorinfiltrerende makrofager til at vedtage et stimulerende program, der hjalp med at rekruttere og aktivere tumordræbende T-celler.

Mens FMRP-ekspression i sig selv ikke er en pålidelig prognostisk biomarkør for kræftudfald, rapporterer forskerne, at en signatur af genekspression, der afspejler det regulatoriske netværk, der inducerer det, konsekvent forudsiger relativt dårlige overlevelsesresultater på tværs af flere kræfttyper.

"Vi håber, at disse opdagelser kan omsættes til diagnostik og terapier til gavn for kræftpatienter, da kræftformers særlige evne til at undgå immunresponser ligger til grund for mange tumortypers modstand mod immunterapi," sagde Hanahan. Til dette punkt har forskere udskilt et firma kaldet Opna Bio, der udvikler kræftlægemidler, der er rettet mod FMRP og de veje, hvorigennem det udøver sine virkninger.

Kilde:

Ludwig kræftforskning

Reference:

Saghafinia, S., et al. (2022) Aberrant hyperekspression af det RNA-bindende protein FMRP i tumorer medierer immununddragelse. Videnskab. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.