Μελέτη αποκαλύπτει μηχανισμό με τον οποίο τα κακοήθη κύτταρα απενεργοποιούν τις ανοσολογικές αποκρίσεις κατά του καρκίνου

Μελέτη αποκαλύπτει μηχανισμό με τον οποίο τα κακοήθη κύτταρα απενεργοποιούν τις ανοσολογικές αποκρίσεις κατά του καρκίνου

Μια μελέτη από την Ludwig Cancer Research αποκάλυψε μια μεμονωμένη πρωτεΐνη που εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα από καρκινικά κύτταρα σε ένα ευρύ φάσμα κακοηθειών που δημιουργεί ένα πολυστρωματικό φράγμα στις αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις σε μοντέλα καρκίνου ποντικιών, προστατεύοντας τους όγκους από την ανίχνευση και την καταστροφή από το ανοσοποιητικό σύστημα.

Με επικεφαλής τον Douglas Hanahan του Ludwig Lausanne, δύο πρώην επιστήμονες στο εργαστήριό του, τους Qiqun Zeng και Sadegh Saghafinia, και τη μεταπτυχιακή φοιτήτρια Agnieszka Chryplewicz, η μελέτη περιγράφει επίσης μια υπογραφή γονιδιακής έκφρασης που προκαλείται από την πρωτεΐνη που ονομάζεται FMRP, η οποία περιλαμβάνει 156 διαφορετικά γονίδια σε διάφορους τύπους καρκίνου. Τα ευρήματα, που αναφέρονται στο περιοδικό Science, εάν αναπτυχθούν περαιτέρω, θα μπορούσαν να επηρεάσουν την επιλογή των ασθενών που είναι πιθανό να ωφεληθούν από τις ανοσοθεραπείες και την ανάπτυξη νέων τέτοιων θεραπειών για πολλαπλούς τύπους καρκίνου.

Η μελέτη μας περιγράφει λεπτομερώς έναν προηγουμένως άγνωστο και προφανώς κοινό μηχανισμό με τον οποίο τα κακοήθη κύτταρα απενεργοποιούν την ανοσολογική απόκριση κατά του καρκίνου. Έχουμε δείξει ότι η υπερέκφραση του FMRP, την οποία εμείς και άλλοι έχουμε συνδέσει προηγουμένως με την εξέλιξη του όγκου, δεν οδηγεί άμεσα τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και την ανάπτυξη του όγκου. Αντίθετα, υποστηρίζει την ικανότητα των κακοήθων κυττάρων να χειρίζονται τους τύπους και τις λειτουργικές καταστάσεις των ανοσοκυττάρων γύρω τους με τρόπο που είναι πολύ αποτελεσματικός στην ανατροπή μιας ανοσοποιητικής επίθεσης.

Douglas Hanahan, διακεκριμένος μελετητής στο Παράρτημα της Λωζάνης του Ινστιτούτου Ludwig for Cancer Research

Η FMRP, μια πρωτεΐνη που εκφράζεται κυρίως σε νευρώνες, έχει μελετηθεί εκτενώς ως παράγοντας του οποίου η απώλεια έκφρασης κατά την εμβρυογένεση σχετίζεται με τη νευροαναπτυξιακή διαταραχή Σύνδρομο Εύθραυστο Χ, που προκαλεί σοβαρή νοητική αναπηρία. Λειτουργικά, το FMRP είναι γνωστό ότι σταθεροποιεί τις αναγνώσεις αγγελιαφόρου RNA των γονιδίων στα κύτταρα και ρυθμίζει τη μετάφραση αυτών των πληροφοριών σε πρωτεΐνες. Αλλά ο ρόλος του στην εξέλιξη του καρκίνου ήταν λιγότερο σαφής.

Οι ερευνητές έδειξαν αρχικά ότι τα επίπεδα FMRP είναι αυξημένα σε διάφορους τύπους όγκων. Για να μελετήσουν τη λειτουργία του στον καρκίνο, εφάρμοσαν επεξεργασία γονιδίου CRISPR-Cas9 για να διαγράψουν το FMR1, το γονίδιο που κωδικοποιεί το FMRP, σε κυτταρικές σειρές καρκίνου ποντικού. Στη συνέχεια χρησιμοποίησαν τις κατασκευασμένες κυτταρικές σειρές για να δημιουργήσουν μοντέλα ποντικιών όγκων παγκρέατος, παχέος εντέρου, μελανώματος και μαστού και τους συνέκριναν με αντίστοιχους όγκους που διατήρησαν τα γονίδιά τους FMR1, χρησιμοποιώντας ποντίκια που είτε είχαν άθικτο ανοσοποιητικό σύστημα είτε όχι.

Αντισώματα ηλεκτρονικού βιβλίου

Συγκέντρωση των κορυφαίων συνεντεύξεων, άρθρων και ειδήσεων του περασμένου έτους. Κατεβάστε ένα δωρεάν αντίγραφο

Ενώ όλοι οι όγκοι αναπτύχθηκαν με παρόμοιο τρόπο σε καλλιέργειες και σε ανοσοκατεσταλμένους ποντικούς, εκείνοι που δεν είχαν το γονίδιο FMR1 είχαν σοβαρή βλάβη σε ποντίκια με ικανό ανοσοποιητικό σύστημα. Διηθήθηκαν επίσης σε μεγάλο βαθμό με βοηθητικά και κυτταροτοξικά Τ κύτταρα, τα οποία παίζουν κεντρικό ρόλο στην ανοσία του καρκίνου. Εκείνα με άθικτα γονίδια FMR1, από την άλλη πλευρά, αναπτύχθηκαν επιθετικά και ήταν, συγκριτικά, οι λεγόμενες «άνοσες έρημοι» - χωρίς Τ κύτταρα κατά του όγκου. Όταν τα Τ κύτταρα αφαιρέθηκαν από τους όγκους με έλλειψη FMR1, συνέχισαν την ανάπτυξη, υποδηλώνοντας ότι το FMRP υποστηρίζει την εξέλιξη του όγκου μέσω των επιπτώσεών του στην ανοσολογική απόκριση.

Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι το πρόγραμμα γονιδιακής έκφρασης που ρυθμίζεται από το FMRP στα καρκινικά κύτταρα ενεργοποιεί πολλαπλούς αμυντικούς μηχανισμούς που υποστηρίζουν την ανοσολογική διαφυγή.

Αυτό περιλαμβάνει την απελευθέρωση παραγόντων που προάγουν ποικιλοτρόπως την επαγωγή ρυθμιστικών Τ κυττάρων – τα οποία καταστέλλουν τη δραστηριότητα των κυτταροτοξικών Τ κυττάρων – ή επαναπρογραμματίζουν τα ανοσοκύτταρα γνωστά ως μακροφάγα σε μια λειτουργική κατάσταση στην οποία υποστηρίζουν την ανάπτυξη και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων και όχι την καταστροφή τους, κυρίως με την ειρήνευση των Τ κυττάρων.

Η απώλεια του FMRP στα καρκινικά κύτταρα, από την άλλη πλευρά, όχι μόνο ανέστρεψε τα ανοσοκατασταλτικά τους αποτελέσματα, αλλά προκάλεσε επίσης την έκκριση ενός παράγοντα που προσελκύει τα Τ κύτταρα. Επιπλέον, τα καρκινικά κύτταρα με ανεπάρκεια FMRP απελευθέρωσαν σήματα που έδιναν εντολή σε μακροφάγους που διεισδύουν όγκους να υιοθετήσουν ένα διεγερτικό πρόγραμμα που βοήθησε στη στρατολόγηση και ενεργοποίηση Τ κυττάρων που σκοτώνουν τον όγκο.

Ενώ η ίδια η έκφραση FMRP δεν είναι ένας αξιόπιστος προγνωστικός βιοδείκτης των αποτελεσμάτων του καρκίνου, οι ερευνητές αναφέρουν ότι μια υπογραφή της γονιδιακής έκφρασης που αντικατοπτρίζει το ρυθμιστικό δίκτυο που την επάγει προβλέπει με συνέπεια σχετικά φτωχά αποτελέσματα επιβίωσης σε πολλούς τύπους καρκίνου.

«Ελπίζουμε ότι αυτές οι ανακαλύψεις μπορούν να μεταφραστούν σε διαγνωστικά και θεραπείες προς όφελος των καρκινοπαθών, καθώς η χαρακτηριστική ικανότητα των καρκίνων να αποφεύγουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις βρίσκεται στη βάση της αντίστασης πολλών τύπων όγκων στην ανοσοθεραπεία», είπε ο Hanahan. Σε αυτό το σημείο, οι ερευνητές απέκλεισαν μια εταιρεία που ονομάζεται Opna Bio που αναπτύσσει φάρμακα για τον καρκίνο που στοχεύουν το FMRP και τις οδούς μέσω των οποίων ασκεί τα αποτελέσματά του.

Πηγή:

Έρευνα για τον καρκίνο του Ludwig

Αναφορά:

Saghafinia, S., et al. (2022) Η ανώμαλη υπερέκφραση της πρωτεΐνης δέσμευσης RNA FMRP σε όγκους μεσολαβεί στην ανοσοδιαφυγή. Επιστήμη. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.