Uuring paljastab mehhanismi, mille abil pahaloomulised rakud lülitavad välja immuunvastuse vähi vastu

Uuring paljastab mehhanismi, mille abil pahaloomulised rakud lülitavad välja immuunvastuse vähi vastu

Ludwig Cancer Researchi uuring avastas ühe valgu, mida vähirakud ekspresseerivad kõrgel tasemel paljudes pahaloomulistes kasvajates, mis loob mitmekihilise barjääri vähivastastele immuunvastustele vähi hiiremudelites, kaitstes kasvajaid immuunsüsteemi poolt tuvastamise ja hävitamise eest.

Ludwig Lausanne'i Douglas Hanahani, tema labori kahe endise teadlase Qiqun Zeng ja Sadegh Saghafinia ning kraadiõppuri Agnieszka Chryplewiczi juhitud uuringus kirjeldatakse ka geeniekspressiooni tunnusjooni, mida indutseerib valk nimega FMRP, mis sisaldab 156 erinevat geeni ja ennustab halvasti mitut tüüpi vähi ellujäämist. Ajakirjas Science avaldatud leiud, kui neid edasi arendatakse, võivad mõjutada nende patsientide valikut, kes tõenäoliselt saavad kasu immunoteraapiast, ja uute selliste ravimeetodite väljatöötamist mitme vähitüübi jaoks.

Meie uuringus on üksikasjalikult kirjeldatud varem tundmatut ja ilmselt levinud mehhanismi, mille abil pahaloomulised rakud lülitavad välja immuunvastuse vähi vastu. Oleme näidanud, et FMRP hüperekspressioon, mida meie ja teised oleme varem seostanud kasvaja progresseerumisega, ei mõjuta otseselt vähirakkude proliferatsiooni ja kasvaja kasvu. Pigem toetab see pahaloomuliste rakkude võimet manipuleerida neid ümbritsevate immuunrakkude tüüpide ja funktsionaalse seisundiga viisil, mis on immuunrünnaku õõnestamiseks väga tõhus.

Douglas Hanahan, Ludwigi Vähiuuringute Instituudi Lausanne'i filiaali austatud teadlane

FMRP, valk, mida ekspresseeritakse peamiselt neuronites, on põhjalikult uuritud kui tegurit, mille ekspressiooni kadu embrüogeneesi ajal on seotud neurodevelopmentaalse häire Fragile X sündroomiga, mis põhjustab tõsist intellektuaalset puuet. Funktsionaalselt stabiliseerib FMRP teadaolevalt rakkudes olevate geenide messenger RNA näitu ja reguleerib selle teabe translatsiooni valkudeks. Kuid selle roll vähi progresseerumisel oli vähem selge.

Teadlased näitasid esmalt, et FMRP tase on kõrgenenud mitmes kasvajatüübis. Selle funktsiooni uurimiseks vähi korral rakendasid nad CRISPR-Cas9 geeni redigeerimist, et kustutada hiire vähi rakuliinides FMR1, FMRP-d kodeeriv geen. Seejärel kasutasid nad konstrueeritud rakuliine kõhunäärme-, käärsoole-, melanoomi- ja rinnakasvajate hiiremudelite loomiseks ning võrdlesid neid sobivate kasvajatega, mis säilitasid oma FMR1 geenid, kasutades hiirtel, kellel oli puutumatu immuunsüsteem või mitte.

E-raamatu antikehad

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige alla tasuta koopia

Kuigi kõik kasvajad kasvasid kultuuris ja immuunpuudulikkusega hiirtel sarnaselt, olid need, kellel puudus FMR1 geen, pädeva immuunsüsteemiga hiirtel tõsiselt kahjustatud. Samuti olid nad tugevalt infiltreerunud abistaja- ja tsütotoksiliste T-rakkudega, mis mängivad vähi immuunsuses keskset rolli. Need, kellel olid terved FMR1 geenid, aga arenesid agressiivselt ja olid sellega võrreldes nn immuunkõrbed – ilma kasvajavastaste T-rakkudeta. Kui T-rakud eemaldati FMR1-puudulikest kasvajatest, jätkasid nad kasvu, mis viitab sellele, et FMRP toetab kasvaja progresseerumist immuunvastusele avaldatava mõju kaudu.

Teadlased avastasid, et FMRP-ga reguleeritud geeniekspressiooniprogramm vähirakkudes aktiveerib mitmeid kaitsemehhanisme, mis toetavad immuunsüsteemi vältimist.

See hõlmab erinevate tegurite vabastamist, mis soodustavad reguleerivate T-rakkude esilekutsumist – mis pärsivad tsütotoksiliste T-rakkude aktiivsust – või programmeerivad makrofaagidena tuntud immuunrakud funktsionaalsesse olekusse, milles nad toetavad pigem vähirakkude kasvu ja ellujäämist kui nende hävitamist, peamiselt T-rakkude rahustamise kaudu.

FMRP kadumine vähirakkudes seevastu mitte ainult ei muutnud nende immunosupressiivset toimet, vaid kutsus esile ka T-rakke ligitõmbava teguri sekretsiooni. Lisaks vabastasid FMRP-puudulikud vähirakud signaale, mis juhendasid kasvajasse infiltreeruvaid makrofaage võtma vastu stimuleerivat programmi, mis aitas värvata ja aktiveerida kasvajat tapvaid T-rakke.

Kuigi FMRP ekspressioon ise ei ole vähktõve tulemuste usaldusväärne prognostiline biomarker, teatavad teadlased, et geeniekspressiooni allkiri, mis peegeldab seda indutseerivat regulatiivset võrgustikku, ennustab järjekindlalt suhteliselt halbu ellujäämise tulemusi mitme vähitüübi puhul.

"Loodame, et neid avastusi saab vähihaigetele kasulikuks muuta diagnostikaks ja ravimeetoditeks, kuna vähktõve eripärane võime immuunvastuseid vältida on paljude kasvajatüüpide vastupanuvõime immuunteraapiale aluseks," ütles Hanahan. Seni on teadlased eraldanud ettevõtte nimega Opna Bio, mis töötab välja vähiravimeid, mis on suunatud FMRP-le ja selle mõju avaldamise võimalustele.

Allikas:

Ludwigi vähiuuringud

Viide:

Saghafinia, S. et al. (2022) RNA-d siduva valgu FMRP ebanormaalne hüperekspressioon tuumorites vahendab immuunsuse vältimist. Teadus. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.