Tutkimus paljastaa mekanismin, jolla pahanlaatuiset solut estävät immuunivasteen syöpää vastaan

Tutkimus paljastaa mekanismin, jolla pahanlaatuiset solut estävät immuunivasteen syöpää vastaan

Ludwig Cancer Researchin tutkimus on paljastanut yksittäisen proteiinin, jota syöpäsolut ekspressoivat korkeissa määrin useissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, ja joka luo monikerroksisen esteen syövän vastaisille immuunivasteille syöpähiirimalleissa ja suojaa kasvaimia immuunijärjestelmän havaitsemiselta ja tuhoamiselta.

Ludwig Lausannen Douglas Hanahanin, hänen laboratorioidensa kahden entisen tiedemiehen Qiqun Zengin ja Sadegh Saghafinian sekä jatko-opiskelija Agnieszka Chryplewiczin johtamassa tutkimuksessa kuvataan myös FMRP-nimisen proteiinin indusoima geeniekspressio, joka sisältää 156 eri geeniä ja on huono ennustamaan useita syöpätyyppejä. Science-lehdessä raportoidut havainnot, jos niitä kehitetään edelleen, voivat vaikuttaa niiden potilaiden valintaan, jotka todennäköisesti hyötyvät immunoterapiasta, ja uusien tällaisten hoitojen kehittämiseen useisiin syöpätyyppeihin.

Tutkimuksemme on paljastanut aiemmin tuntemattoman ja ilmeisen yleisen mekanismin, jolla pahanlaatuiset solut sammuttavat immuunivasteen syöpää vastaan. Olemme osoittaneet, että FMRP:n hyperekspressio, jonka me ja muut olemme aiemmin yhdistäneet kasvaimen etenemiseen, ei suoraan ohjaa syöpäsolujen lisääntymistä ja kasvaimen kasvua. Pikemminkin se tukee pahanlaatuisten solujen kykyä manipuloida ympärillään olevien immuunisolujen tyyppejä ja toiminnallisia tiloja tavalla, joka on erittäin tehokas immuunihyökkäyksen kumoamisessa.

Douglas Hanahan, arvostettu tutkija Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne Branchissa

FMRP, ensisijaisesti hermosoluissa ilmentyvä proteiini, on tutkittu laajasti tekijänä, jonka ilmentymisen menetys alkion synnyn aikana liittyy hermoston kehityshäiriöön Fragile X -oireyhtymään, joka aiheuttaa vakavan älyllisen vamman. Toiminnallisesti FMRP:n tiedetään stabiloivan geenien lähetti-RNA-lukemia soluissa ja säätelevän tämän tiedon translaatiota proteiineihin. Mutta sen rooli syövän etenemisessä oli vähemmän selvä.

Tutkijat osoittivat ensin, että FMRP-tasot ovat kohonneet useissa kasvaintyypeissä. Tutkiakseen sen toimintaa syövässä he käyttivät CRISPR-Cas9-geenin muokkausta poistaakseen FMR1:n, FMRP:tä koodaavan geenin, hiiren syöpäsolulinjoista. Sitten he käyttivät muokattuja solulinjoja luodakseen hiirimalleja haima-, paksusuolen-, melanoomasta ja rintakasvaimista ja vertasivat niitä vastaaviin kasvaimiin, jotka säilyttivät FMR1-geeninsä käyttämällä hiiriä, joilla joko oli ehjä immuunijärjestelmä tai ei.

E-kirjan vasta-aineet

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa ilmainen kopio

Vaikka kaikki kasvaimet kasvoivat samalla tavalla viljelmässä ja immuunipuutteisilla hiirillä, ne, joista puuttui FMR1-geeni, olivat vakavasti heikentyneet hiirillä, joilla oli pätevä immuunijärjestelmä. Niihin oli myös tunkeutunut voimakkaasti auttaja- ja sytotoksisia T-soluja, joilla on keskeinen rooli syöpäimmuniteetissa. Ne, joilla oli ehjät FMR1-geenit, sen sijaan kehittyivät aggressiivisesti ja olivat siihen verrattuna ns. "immuuniaavikot" – ilman kasvainten vastaisia ​​T-soluja. Kun T-solut poistettiin FMR1-puutteellisista kasvaimista, ne palasivat kasvuun, mikä viittaa siihen, että FMRP tukee kasvaimen etenemistä immuunivasteeseen kohdistuvien vaikutustensa kautta.

Tutkijat havaitsivat, että FMRP:n säätelemä geenin ilmentymisohjelma syöpäsoluissa aktivoi useita puolustusmekanismeja, jotka tukevat immuunijärjestelmän kiertämistä.

Tämä sisältää vapauttavia tekijöitä, jotka eri tavoin edistävät säätelevien T-solujen induktiota – jotka tukahduttavat sytotoksisten T-solujen toimintaa – tai ohjelmoivat makrofageina tunnetut immuunisolut uudelleen toiminnalliseen tilaan, jossa ne tukevat syöpäsolujen kasvua ja selviytymistä niiden tuhoamisen sijaan, ensisijaisesti rauhoittamalla T-soluja.

Toisaalta FMRP:n häviäminen syöpäsoluissa ei ainoastaan ​​vaihtanut niiden immunosuppressiivisia vaikutuksia, vaan myös indusoi T-soluja houkuttelevan tekijän erittymistä. Lisäksi FMRP-puutteiset syöpäsolut julkaisivat signaaleja, jotka kehottivat kasvaimiin tunkeutuvia makrofageja ottamaan käyttöön stimuloivan ohjelman, joka auttoi rekrytoimaan ja aktivoimaan kasvaimia tappavia T-soluja.

Vaikka FMRP-ilmentyminen itsessään ei ole luotettava syöpätulosten biomarkkeri, tutkijat raportoivat, että geeniekspression allekirjoitus, joka heijastaa sen indusoivaa säätelyverkostoa, ennustaa johdonmukaisesti suhteellisen huonoja selviytymistuloksia useissa syöpätyypeissä.

"Toivomme, että nämä löydöt voidaan muuntaa diagnoosiksi ja hoitoiksi syöpäpotilaiden hyödyksi, koska syöpien erottuva kyky välttää immuunivasteita on taustalla monien kasvaintyyppien vastustuskyvylle immunoterapiaa vastaan", Hanahan sanoi. Tähän mennessä tutkijat ovat erottaneet Opna Bio -nimisen yrityksen, joka kehittää syöpälääkkeitä, jotka kohdistuvat FMRP:hen ja sen vaikutuksiin.

Lähde:

Ludwig-syöpätutkimus

Viite:

Saghafinia, S., et ai. (2022) RNA:ta sitovan proteiinin FMRP:n poikkeava hyperekspressio kasvaimissa välittää immuunijärjestelmän kiertämistä. Tiede. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.