Une étude révèle un mécanisme par lequel les cellules malignes désactivent les réponses immunitaires contre le cancer

Une étude révèle un mécanisme par lequel les cellules malignes désactivent les réponses immunitaires contre le cancer

Une étude de Ludwig Cancer Research a découvert une protéine unique exprimée à des niveaux élevés par les cellules cancéreuses dans un large éventail de tumeurs malignes qui crée une barrière multicouche aux réponses immunitaires anticancéreuses dans des modèles murins de cancer, protégeant les tumeurs de la détection et de la destruction par le système immunitaire.

Dirigée par Douglas Hanahan de Ludwig Lausanne, deux anciens scientifiques de son laboratoire, Qiqun Zeng et Sadegh Saghafinia, et l'étudiante diplômée Agnieszka Chryplewicz, l'étude décrit également une signature de l'expression génique induite par la protéine appelée FMRP, qui comprend 156 gènes différents et prédit mal la survie des patients dans plusieurs types de cancer. Les résultats, rapportés dans la revue Science, s'ils étaient développés davantage, pourraient influencer la sélection des patients susceptibles de bénéficier des immunothérapies et le développement de nouveaux traitements de ce type pour plusieurs types de cancer.

Notre étude a détaillé un mécanisme jusqu’alors inconnu et apparemment courant par lequel les cellules malignes désactivent la réponse immunitaire contre le cancer. Nous avons montré que l’hyperexpression de FMRP, que nous et d’autres avons déjà associée à la progression tumorale, n’entraîne pas directement la prolifération des cellules cancéreuses ni la croissance tumorale. Au contraire, il soutient la capacité des cellules malignes à manipuler les types et les états fonctionnels des cellules immunitaires qui les entourent d’une manière très efficace pour contrecarrer une attaque immunitaire.

Douglas Hanahan, chercheur émérite à la succursale de Lausanne de l'Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer

La FMRP, une protéine exprimée principalement dans les neurones, a été largement étudiée comme un facteur dont la perte d'expression au cours de l'embryogenèse est associée au syndrome du X fragile, trouble neurodéveloppemental, qui provoque une déficience intellectuelle grave. Sur le plan fonctionnel, la FMRP est connue pour stabiliser les lectures d'ARN messager des gènes dans les cellules et réguler la traduction de ces informations en protéines. Mais son rôle dans la progression du cancer était moins clair.

Les chercheurs ont d’abord montré que les niveaux de FMRP sont élevés dans plusieurs types de tumeurs. Pour étudier sa fonction dans le cancer, ils ont appliqué l’édition génique CRISPR-Cas9 pour supprimer FMR1, le gène codant pour FMRP, dans les lignées cellulaires cancéreuses de souris. Ils ont ensuite utilisé les lignées cellulaires modifiées pour créer des modèles murins de tumeurs du pancréas, du côlon, du mélanome et du sein et les ont comparés à des tumeurs appariées ayant conservé leurs gènes FMR1, en utilisant des souris ayant ou non un système immunitaire intact.

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Alors que toutes les tumeurs se développaient de la même manière en culture et chez les souris immunodéprimées, celles dépourvues du gène FMR1 étaient gravement altérées chez les souris dotées d’un système immunitaire compétent. Ils étaient également fortement infiltrés de cellules T auxiliaires et cytotoxiques, qui jouent un rôle central dans l’immunité contre le cancer. En revanche, ceux possédant des gènes FMR1 intacts se sont développés de manière agressive et étaient, en comparaison, ce qu’on appelle des « déserts immunitaires » – sans cellules T antitumorales. Lorsque les lymphocytes T ont été retirés des tumeurs déficientes en FMR1, ils ont repris leur croissance, ce qui suggère que la FMRP soutient la progression tumorale grâce à ses effets sur la réponse immunitaire.

Les chercheurs ont découvert que le programme d’expression génique régulé par le FMRP dans les cellules cancéreuses active plusieurs mécanismes de défense qui soutiennent l’évasion immunitaire.

Cela implique la libération de facteurs qui favorisent l’induction de cellules T régulatrices – qui suppriment l’activité des cellules T cytotoxiques – ou reprogramment les cellules immunitaires appelées macrophages dans un état fonctionnel dans lequel elles soutiennent la croissance et la survie des cellules cancéreuses plutôt que leur destruction, principalement en apaisant les cellules T.

En revanche, la perte de FMRP dans les cellules cancéreuses a non seulement inversé leurs effets immunosuppresseurs, mais a également induit la sécrétion d'un facteur qui attire les cellules T. De plus, les cellules cancéreuses déficientes en FMRP ont libéré des signaux qui ordonnaient aux macrophages infiltrant les tumeurs d'adopter un programme de stimulation qui aidait à recruter et à activer les cellules T tueuses de tumeurs.

Bien que l'expression de la FMRP elle-même ne soit pas un biomarqueur pronostique fiable des résultats du cancer, les chercheurs rapportent qu'une signature de l'expression génique qui reflète le réseau de régulation qui l'induit prédit systématiquement des résultats de survie relativement faibles dans plusieurs types de cancer.

"Nous espérons que ces découvertes pourront se traduire par des diagnostics et des thérapies bénéfiques aux patients atteints de cancer, car la capacité particulière des cancers à échapper aux réponses immunitaires est à la base de la résistance de nombreux types de tumeurs à l'immunothérapie", a déclaré Hanahan. À ce stade, les chercheurs ont créé une société appelée Opna Bio qui développe des médicaments anticancéreux ciblant la FMRP et les voies par lesquelles elle exerce ses effets.

Source:

Recherche sur le cancer Ludwig

Référence:

Saghafinia, S., et al. (2022) L’hyperexpression aberrante de la protéine de liaison à l’ARN FMRP dans les tumeurs intervient dans l’évasion immunitaire. Science. est ce que je.org/10.1126/science.abl7207.

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