Studija otkriva mehanizam kojim maligne stanice isključuju imunološki odgovor protiv raka

Studija otkriva mehanizam kojim maligne stanice isključuju imunološki odgovor protiv raka

Studija Ludwig Cancer Research otkrila je jedan protein koji se u visokim razinama eksprimira u stanicama raka u širokom rasponu zloćudnih bolesti koji stvara višeslojnu prepreku imunološkim odgovorima protiv raka u mišjim modelima raka, štiteći tumore od otkrivanja i uništenja od strane imunološkog sustava.

Studija koju su vodili Douglas Hanahan iz Ludwiga Lausannea, dvoje bivših znanstvenika u njegovom laboratoriju, Qiqun Zeng i Sadegh Saghafinia, te studentica diplomskog studija Agnieszka Chryplewicz, također opisuje potpis ekspresije gena induciran proteinom nazvanim FMRP, koji uključuje 156 različitih gena i slab je u predviđanju preživljavanja pacijenata kod nekoliko vrsta raka. Nalazi objavljeni u časopisu Science, ako se dalje razvijaju, mogli bi utjecati na odabir pacijenata za koje bi imunoterapije mogle imati koristi i razvoj novih takvih terapija za više vrsta raka.

Naša je studija detaljno opisala prethodno nepoznat i očito uobičajeni mehanizam kojim maligne stanice isključuju imunološki odgovor protiv raka. Pokazali smo da hiperekspresija FMRP-a, koju smo mi i drugi prethodno povezali s progresijom tumora, ne potiče izravno proliferaciju stanica raka i rast tumora. Umjesto toga, podržava sposobnost malignih stanica da manipuliraju tipovima i funkcionalnim stanjima imunoloških stanica oko njih na način koji je vrlo učinkovit u subvertiranju imunološkog napada.

Douglas Hanahan, istaknuti znanstvenik na Institutu Ludwig za istraživanje raka, ogranak u Lausanni

FMRP, protein koji se primarno izražava u neuronima, opsežno je proučavan kao čimbenik čiji je gubitak ekspresije tijekom embriogeneze povezan s neurorazvojnim poremećajem Fragile X sindromom, koji uzrokuje ozbiljne intelektualne teškoće. Funkcionalno, poznato je da FMRP stabilizira očitavanje glasničke RNA gena u stanicama i regulira prevođenje tih informacija u proteine. Ali njegova uloga u napredovanju raka bila je manje jasna.

Istraživači su prvo pokazali da su razine FMRP-a povišene u nekoliko vrsta tumora. Kako bi proučili njegovu funkciju u raku, primijenili su uređivanje gena CRISPR-Cas9 kako bi izbrisali FMR1, gen koji kodira FMRP, u staničnim linijama raka miševa. Zatim su koristili projektirane stanične linije za stvaranje mišjih modela tumora gušterače, debelog crijeva, melanoma i dojke i usporedili ih s podudarnim tumorima koji su zadržali svoje FMR1 gene, koristeći miševe koji su ili imali intaktan imunološki sustav ili ne.

E-knjiga Antitijela

Kompilacija najboljih intervjua, članaka i vijesti iz prošle godine. Preuzmite besplatnu kopiju

Dok su svi tumori rasli slično u kulturi i kod imunokompromitiranih miševa, oni kojima nedostaje gen FMR1 bili su ozbiljno oštećeni kod miševa s kompetentnim imunološkim sustavom. Također su bile jako infiltrirane pomoćnim i citotoksičnim T stanicama, koje igraju središnju ulogu u imunitetu protiv raka. Oni s netaknutim FMR1 genima, s druge strane, razvijali su se agresivno i bili su, u usporedbi s tim, takozvane "imunološke pustinje" - bez antitumorskih T stanica. Kada su T stanice uklonjene iz tumora s nedostatkom FMR1, nastavile su rasti, što sugerira da FMRP podržava progresiju tumora svojim učincima na imunološki odgovor.

Istraživači su otkrili da program ekspresije gena reguliran FMRP-om u stanicama raka aktivira višestruke obrambene mehanizme koji podržavaju izbjegavanje imunološkog sustava.

To uključuje oslobađajuće čimbenike koji na različite načine promiču indukciju regulatornih T stanica – koje potiskuju aktivnost citotoksičnih T stanica – ili reprogramiraju imunološke stanice poznate kao makrofagi u funkcionalno stanje u kojem podržavaju rast i preživljavanje stanica raka, a ne njihovo uništenje, prvenstveno smirivanjem T stanica.

Gubitak FMRP-a u stanicama raka, s druge strane, ne samo da je poništio njihove imunosupresivne učinke, već je također inducirao lučenje faktora koji privlači T-stanice. Osim toga, stanice raka s nedostatkom FMRP-a pustile su signale koji su makrofagima koji se infiltriraju u tumor naložili da usvoje stimulacijski program koji je pomogao regrutirati i aktivirati T-stanice koje ubijaju tumor.

Iako sama ekspresija FMRP-a nije pouzdan prognostički biomarker ishoda raka, istraživači izvješćuju da potpis ekspresije gena koji odražava regulatornu mrežu koja ga inducira dosljedno predviđa relativno loše ishode preživljavanja kod više vrsta raka.

"Nadamo se da se ova otkrića mogu pretočiti u dijagnostiku i terapije za dobrobit pacijenata oboljelih od raka, budući da je osebujna sposobnost raka da izbjegne imunološki odgovor u osnovi otpornosti mnogih vrsta tumora na imunoterapiju", rekao je Hanahan. Do ove točke, istraživači su odvojili tvrtku pod nazivom Opna Bio koja razvija lijekove protiv raka koji ciljaju na FMRP i puteve kroz koje on ispoljava svoje učinke.

Izvor:

Ludwigovo istraživanje raka

Referenca:

Saghafinia, S. i sur. (2022) Aberantna hiperekspresija RNA-vezujućeg proteina FMRP u tumorima posreduje u izbjegavanju imunološkog sustava. Znanost. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.