A tanulmány feltárja azt a mechanizmust, amellyel a rosszindulatú sejtek leállítják a rák elleni immunválaszt

A tanulmány feltárja azt a mechanizmust, amellyel a rosszindulatú sejtek leállítják a rák elleni immunválaszt

A Ludwig Cancer Research tanulmánya egyetlen olyan fehérjét tárt fel, amelyet a rákos sejtek magas szinten expresszálnak a rosszindulatú daganatok széles skálájában, amely többrétegű gátat hoz létre a rákellenes immunválasz előtt a rák egérmodelljeiben, megvédve a daganatokat az immunrendszer általi felismeréstől és elpusztulástól.

A Ludwig Lausanne-ból származó Douglas Hanahan, a laboratórium két korábbi tudósa, Qiqun Zeng és Sadegh Saghafinia, valamint Agnieszka Chryplewicz végzős hallgató által vezetett tanulmány az FMRP nevű fehérje által indukált génexpresszió jellegzetességét is leírja, amely 156 különböző gént tartalmaz, és rosszul jósolja meg a rákos betegek túlélését. A Science folyóiratban közölt eredmények, ha továbbfejlesztik, befolyásolhatják azoknak a betegeknek a kiválasztását, akik valószínűleg részesülnek az immunterápiában, és új ilyen terápiák kidolgozását többféle ráktípus esetén.

Tanulmányunk egy korábban ismeretlen és látszólag gyakori mechanizmust részletezett, amellyel a rosszindulatú sejtek leállítják a rák elleni immunválaszt. Kimutattuk, hogy az FMRP hiperexpressziója, amelyet mi és mások korábban a tumor progressziójával hoztunk összefüggésbe, nem közvetlenül befolyásolja a rákos sejtek proliferációját és a daganat növekedését. Inkább támogatja a rosszindulatú sejtek azon képességét, hogy olyan módon manipulálják a körülöttük lévő immunsejtek típusát és működési állapotát, amely nagyon hatékonyan képes felforgatni az immuntámadást.

Douglas Hanahan, a Ludwig Rákkutató Intézet Lausanne-i fiókjának kiváló tudósa

Az FMRP-t, egy elsősorban neuronokban expresszálódó fehérjét széles körben tanulmányozták, mint olyan faktort, amelynek expressziójának az embriogenezis során történő elvesztése összefüggésbe hozható a Fragile X szindróma idegrendszeri fejlődési rendellenességgel, amely súlyos értelmi fogyatékosságot okoz. Funkcionálisan az FMRP ismert, hogy stabilizálja a sejtekben lévő gének hírvivő RNS-leolvasásait, és szabályozza ezen információk fehérjékké történő transzlációját. A rák progressziójában betöltött szerepe azonban kevésbé volt egyértelmű.

A kutatók először kimutatták, hogy az FMRP szintje több daganattípusban is emelkedett. A rákban betöltött funkciójának tanulmányozására CRISPR-Cas9 génszerkesztést alkalmaztak az FMR1, az FMRP-t kódoló gén törlésére egérrák sejtvonalakban. Ezután a módosított sejtvonalak segítségével létrehozták a hasnyálmirigy-, vastagbél-, melanoma- és emlődaganatok egérmodelljeit, és összehasonlították azokat az FMR1 génjeit megőrző, megfelelő daganatokkal, olyan egerek felhasználásával, amelyeknek vagy ép immunrendszerük volt, vagy sem.

E-könyv antitestek

Összeállítás az elmúlt év legjobb interjúiból, cikkeiről és híreiről. Tölts le egy ingyenes példányt

Míg az összes daganat hasonlóan nőtt a tenyészetben és az immunhiányos egerekben, az FMR1 gént nem tartalmazó egerek súlyosan károsodtak a kompetens immunrendszerű egerekben. Emellett erősen beszivárogtak a helper és citotoxikus T-sejtek, amelyek központi szerepet játszanak a rák elleni immunitásban. Az ép FMR1 génekkel rendelkezők viszont agresszíven fejlődtek, és ehhez képest úgynevezett „immun sivatagok” voltak – tumorellenes T-sejtek nélkül. Amikor a T-sejteket eltávolították az FMR1-hiányos daganatokból, újraindult a növekedés, ami arra utal, hogy az FMRP az immunválaszra gyakorolt ​​hatása révén támogatja a tumor progresszióját.

A kutatók felfedezték, hogy a rákos sejtekben az FMRP által szabályozott génexpressziós program többféle védekező mechanizmust aktivál, amelyek támogatják az immunelkerülést.

Ez magában foglalja olyan faktorok felszabadítását, amelyek különféleképpen elősegítik a szabályozó T-sejtek indukcióját – amelyek elnyomják a citotoxikus T-sejtek aktivitását – vagy a makrofágokként ismert immunsejteket olyan funkcionális állapotba programozzák át, amelyben a rákos sejtek növekedését és túlélését támogatják, nem pedig pusztulásukat, elsősorban a T-sejtek megnyugtatásával.

Az FMRP elvesztése a rákos sejtekben viszont nemcsak megfordította immunszuppresszív hatásukat, hanem egy olyan faktor kiválasztását is indukálta, amely vonzza a T-sejteket. Ezenkívül az FMRP-hiányos rákos sejtek olyan jeleket bocsátottak ki, amelyek arra utasították a tumorba infiltráló makrofágokat, hogy alkalmazzanak egy olyan stimuláló programot, amely elősegítette a tumorölő T-sejtek toborzását és aktiválását.

Míg az FMRP expresszió önmagában nem megbízható prognosztikai biomarkere a rák kimenetelének, a kutatók arról számolnak be, hogy a génexpresszió olyan aláírása, amely tükrözi az azt kiváltó szabályozó hálózatot, következetesen megjósolja a viszonylag rossz túlélési eredményeket több ráktípus esetében.

"Reméljük, hogy ezeket a felfedezéseket diagnosztikában és terápiákban lefordíthatják a rákos betegek javára, mivel a rákos megbetegedések sajátos képessége, hogy elkerüljék az immunválaszt, számos daganattípus immunterápiával szembeni rezisztenciájának hátterében áll" - mondta Hanahan. Eddig a pontig a kutatók leválasztották az Opna Bio nevű céget, amely olyan rákgyógyszereket fejleszt, amelyek az FMRP-t célozzák és azokat az útvonalakat, amelyeken keresztül kifejti hatását.

Forrás:

Ludwig rákkutatás

Referencia:

Saghafinia, S. és mtsai. (2022) Az RNS-kötő fehérje FMRP aberráns hiperexpressziója daganatokban az immunelkerülést közvetíti. Tudomány. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.