Tyrimas atskleidžia mechanizmą, kuriuo piktybinės ląstelės išjungia imuninį atsaką prieš vėžį

Tyrimas atskleidžia mechanizmą, kuriuo piktybinės ląstelės išjungia imuninį atsaką prieš vėžį

Ludwig Cancer Research atliktas tyrimas atskleidė vieną baltymą, kurį dideliu kiekiu išreiškia vėžinės ląstelės, esant įvairiems piktybiniams navikams ir kuris sukuria daugiasluoksnį barjerą priešvėžiniam imuniniam atsakui pelių vėžio modeliuose ir apsaugo navikus nuo aptikimo ir sunaikinimo imuninės sistemos.

Tyrime, kuriam vadovauja Douglasas Hanahanas iš Ludwig Lausanne, du buvę jo laboratorijos mokslininkai Qiqun Zeng ir Sadegh Saghafinia bei magistrantė Agnieszka Chryplewicz, tyrime taip pat aprašomas genų ekspresijos požymis, kurį sukelia baltymas, vadinamas FMRP, kuris apima 156 skirtingus genus ir menkai prognozuoja kelių tipų pacientų išgyvenamumą. Žurnale „Science“ paskelbtos išvados, jei jos būtų toliau plėtojamos, galėtų turėti įtakos pacientų, kuriems gali būti naudinga imunoterapija, atrankai ir naujų tokių gydymo būdų, skirtų daugeliui vėžio tipų, kūrimui.

Mūsų tyrime išsamiai aprašytas anksčiau nežinomas ir akivaizdžiai įprastas mechanizmas, kuriuo piktybinės ląstelės išjungia imuninį atsaką prieš vėžį. Mes parodėme, kad FMRP hiperekspresija, kurią mes ir kiti anksčiau siejome su naviko progresavimu, tiesiogiai neskatina vėžio ląstelių proliferacijos ir naviko augimo. Atvirkščiai, jis palaiko piktybinių ląstelių gebėjimą manipuliuoti aplinkinių imuninių ląstelių tipais ir funkcinėmis būsenomis taip, kad būtų labai veiksmingai pakirsta imuninė ataka.

Douglasas Hanahanas, Liudviko vėžio tyrimų instituto Lozanos skyriaus nusipelnęs mokslininkas

FMRP, baltymas, daugiausia ekspresuojamas neuronuose, buvo plačiai ištirtas kaip veiksnys, kurio ekspresijos praradimas embriogenezės metu yra susijęs su neurologinio vystymosi sutrikimu Fragile X sindromu, kuris sukelia sunkią intelekto negalią. Yra žinoma, kad FMRP stabilizuoja ląstelėse esančių genų pasiuntinio RNR rodmenis ir reguliuoja šios informacijos vertimą į baltymus. Tačiau jo vaidmuo vėžio progresavime buvo ne toks aiškus.

Tyrėjai pirmiausia parodė, kad FMRP lygis yra padidėjęs keliuose navikų tipuose. Norėdami ištirti jo funkciją sergant vėžiu, jie taikė CRISPR-Cas9 geno redagavimą, kad ištrintų FMR1, FMRP koduojantį geną, pelių vėžio ląstelių linijose. Tada jie naudojo sukurtas ląstelių linijas, kad sukurtų kasos, gaubtinės žarnos, melanomos ir krūties navikų pelių modelius ir palygino juos su atitinkamais navikais, kurie išlaikė savo FMR1 genus, naudodami peles, kurių imuninė sistema buvo nepažeista arba ne.

Elektroninių knygų antikūnai

Populiariausių praėjusių metų interviu, straipsnių ir naujienų rinkinys. Atsisiųsti nemokamą kopiją

Nors visi augliai panašiai augo kultūroje ir pelėse, kurių imunitetas nusilpęs, pelėms, turinčioms kompetentingą imuninę sistemą, tie, kuriems trūko FMR1 geno, buvo labai pažeisti. Jie taip pat buvo labai infiltruoti pagalbinėmis ir citotoksinėmis T ląstelėmis, kurios vaidina pagrindinį vaidmenį imunitetui nuo vėžio. Kita vertus, tie, kurių FMR1 genai buvo nepažeisti, vystėsi agresyviai ir, palyginti, buvo vadinamosios „imuninės dykumos“ – be priešnavikinių T ląstelių. Kai T ląstelės buvo pašalintos iš navikų, kuriems trūksta FMR1, jie vėl pradėjo augti, o tai rodo, kad FMRP palaiko naviko progresavimą dėl savo poveikio imuniniam atsakui.

Tyrėjai išsiaiškino, kad FMRP reguliuojama genų ekspresijos programa vėžio ląstelėse suaktyvina daugybę gynybos mechanizmų, kurie palaiko imuninės sistemos vengimą.

Tai apima atpalaiduojančius veiksnius, kurie įvairiai skatina reguliuojančių T ląstelių, kurios slopina citotoksinių T ląstelių aktyvumą, indukciją arba perprogramuoja imunines ląsteles, žinomas kaip makrofagai, į funkcinę būseną, kurioje jos palaiko vėžinių ląstelių augimą ir išlikimą, o ne jų sunaikinimą, visų pirma ramindamos T ląsteles.

Kita vertus, FMRP praradimas vėžio ląstelėse ne tik pakeitė jų imunosupresinį poveikį, bet ir paskatino T ląsteles pritraukiančio faktoriaus sekreciją. Be to, FMRP stokojančios vėžio ląstelės išleido signalus, kurie nurodė į navikus infiltruojančius makrofagus priimti stimuliuojančią programą, kuri padėjo įdarbinti ir aktyvuoti naviką naikinančias T ląsteles.

Nors pati FMRP ekspresija nėra patikimas vėžio baigčių prognozinis biomarkeris, mokslininkai praneša, kad genų ekspresijos parašas, atspindintis reguliavimo tinklą, kuris jį skatina, nuosekliai prognozuoja santykinai prastus išgyvenimo rezultatus įvairiuose vėžio tipuose.

"Tikimės, kad šie atradimai gali būti paversti diagnostikos ir gydymo metodais, kurie bus naudingi vėžiu sergantiems pacientams, nes išskirtinis vėžio gebėjimas išvengti imuninio atsako yra daugelio navikų tipų atsparumo imunoterapijai pagrindas", - sakė Hanahanas. Iki šiol mokslininkai išskyrė bendrovę „Opna Bio“, kuri kuria vaistus nuo vėžio, skirtus FMRP ir būdus, kuriais jis veikia.

Šaltinis:

Ludwigo vėžio tyrimai

Nuoroda:

Saghafinia, S. ir kt. (2022) Nenormali RNR surišančio baltymo FMRP hiperekspresija navikuose tarpininkauja imuninės sistemos vengimui. Mokslas. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.