Pētījums atklāj mehānismu, ar kuru ļaundabīgās šūnas izslēdz imūnās atbildes reakciju pret vēzi

Pētījums atklāj mehānismu, ar kuru ļaundabīgās šūnas izslēdz imūnās atbildes reakciju pret vēzi

Pētījumā, ko veica Ludwig Cancer Research, tika atklāts viens proteīns, ko lielā daudzumā ekspresē vēža šūnas plašā ļaundabīgo audzēju klāstā, kas rada daudzslāņu barjeru pretvēža imūnās atbildes reakcijai peļu vēža modeļos, aizsargājot audzējus no imūnsistēmas atklātas un iznīcināšanas.

Duglass Hanahans no Ludviga Lozannas, divi bijušie viņa laboratorijas zinātnieki Qiqun Zeng un Sadegh Saghafinia un maģistrante Agnieszka Chryplewicz, pētījums arī apraksta gēnu ekspresijas parakstu, ko izraisa proteīns, ko sauc par FMRP, kas ietver 156 dažādus gēnus un slikti prognozē vairāku vēža veidu pacientu izdzīvošanu. Rezultāti, kas publicēti žurnālā Science, ja tie tiks izstrādāti tālāk, varētu ietekmēt to pacientu atlasi, kuri varētu gūt labumu no imūnterapijas, un jaunu šādu terapiju izstrādi vairākiem vēža veidiem.

Mūsu pētījumā ir sīki aprakstīts iepriekš nezināms un šķietami izplatīts mehānisms, ar kuru ļaundabīgās šūnas izslēdz imūno reakciju pret vēzi. Mēs esam parādījuši, ka FMRP hiperekspresija, ko mēs un citi iepriekš esam saistījuši ar audzēja progresēšanu, tieši neveicina vēža šūnu proliferāciju un audzēja augšanu. Tas drīzāk atbalsta ļaundabīgo šūnu spēju manipulēt ar tām apkārt esošo imūnšūnu veidiem un funkcionālajiem stāvokļiem tādā veidā, kas ir ļoti efektīvs imūnsistēmas uzbrukuma mazināšanā.

Duglass Hanahans, Ludviga Vēža izpētes institūta Lozannas filiāles izcilais zinātnieks

FMRP, proteīns, kas ekspresēts galvenokārt neironos, ir plaši pētīts kā faktors, kura ekspresijas zudums embrioģenēzes laikā ir saistīts ar neiroloģiskās attīstības traucējumiem trauslā X sindromu, kas izraisa smagu intelektuālo invaliditāti. Funkcionāli ir zināms, ka FMRP stabilizē šūnās esošo gēnu kurjera RNS rādījumus un regulē šīs informācijas pārvēršanu olbaltumvielās. Bet tā loma vēža progresēšanā nebija tik skaidra.

Pētnieki vispirms parādīja, ka FMRP līmenis ir paaugstināts vairākos audzēju veidos. Lai izpētītu tā funkciju vēža gadījumā, viņi izmantoja CRISPR-Cas9 gēna rediģēšanu, lai dzēstu FMR1, gēnu, kas kodē FMRP, peles vēža šūnu līnijās. Pēc tam viņi izmantoja inženierijas šūnu līnijas, lai izveidotu aizkuņģa dziedzera, resnās zarnas, melanomas un krūts audzēju peles modeļus un salīdzināja tos ar atbilstošiem audzējiem, kas saglabāja savus FMR1 gēnus, izmantojot peles, kurām vai nu bija neskarta imūnsistēma.

E-grāmatu antivielas

Pagājušā gada populārāko interviju, rakstu un ziņu apkopojums. Lejupielādējiet bezmaksas kopiju

Lai gan visi audzēji kultūrā un pelēm ar novājinātu imūnsistēmu pieauga līdzīgi, pelēm ar kompetentu imūnsistēmu tie, kuriem trūka FMR1 gēna, bija nopietni bojāti. Tie bija arī stipri infiltrēti ar palīgšūnām un citotoksiskām T šūnām, kurām ir galvenā loma vēža imunitātē. No otras puses, tie, kuriem bija neskarti FMR1 gēni, attīstījās agresīvi un, salīdzinot, bija tā sauktie "imūno tuksneši" - bez pretvēža T šūnām. Kad T šūnas tika izņemtas no FMR1 deficīta audzējiem, tās atsāka augšanu, kas liecina, ka FMRP atbalsta audzēja progresēšanu, ietekmējot imūnreakciju.

Pētnieki atklāja, ka gēnu ekspresijas programma, ko regulē FMRP vēža šūnās, aktivizē vairākus aizsardzības mehānismus, kas atbalsta izvairīšanos no imūnsistēmas.

Tas ietver faktoru atbrīvošanos, kas dažādi veicina regulējošo T šūnu indukciju, kas nomāc citotoksisko T šūnu aktivitāti, vai pārprogrammē imūnās šūnas, kas pazīstamas kā makrofāgi, funkcionālā stāvoklī, kurā tās atbalsta vēža šūnu augšanu un izdzīvošanu, nevis to iznīcināšanu, galvenokārt nomierinot T šūnas.

No otras puses, FMRP zudums vēža šūnās ne tikai mainīja to imūnsupresīvo iedarbību, bet arī izraisīja faktora sekrēciju, kas piesaista T šūnas. Turklāt FMRP deficīta vēža šūnas izlaida signālus, kas lika audzējos infiltrējošiem makrofāgiem pieņemt stimulējošu programmu, kas palīdzēja pieņemt darbā un aktivizēt audzēju nogalinošās T šūnas.

Lai gan pati FMRP ekspresija nav uzticams vēža iznākumu prognostiskais biomarķieris, pētnieki ziņo, ka gēnu ekspresijas paraksts, kas atspoguļo regulējošo tīklu, kas to izraisa, konsekventi prognozē salīdzinoši sliktus izdzīvošanas rezultātus vairākos vēža veidos.

"Mēs ceram, ka šos atklājumus var pārvērst diagnostikā un terapijā, lai gūtu labumu vēža slimniekiem, jo ​​vēža atšķirīgā spēja izvairīties no imūnreakcijām ir pamatā daudzu audzēju veidu rezistencei pret imūnterapiju," sacīja Hanahans. Līdz šim pētnieki ir atdalījuši uzņēmumu Opna Bio, kas izstrādā vēža zāles, kuru mērķis ir FMRP un ceļi, caur kuriem tā iedarbojas.

Avots:

Ludviga vēža pētījumi

Atsauce:

Saghafinia, S., et al. (2022) RNS saistošā proteīna FMRP nepareiza hiperekspresija audzējos veicina izvairīšanos no imūnsistēmas. Zinātne. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.