Onderzoek onthult het mechanisme waarmee kwaadaardige cellen de immuunrespons tegen kanker uitschakelen

Onderzoek onthult het mechanisme waarmee kwaadaardige cellen de immuunrespons tegen kanker uitschakelen

Een onderzoek van Ludwig Cancer Research heeft één enkel eiwit blootgelegd dat in hoge concentraties door kankercellen tot expressie wordt gebracht in een breed scala aan kwaadaardige aandoeningen. Dit eiwit vormt een meerlaagse barrière tegen immuunreacties tegen kanker in muismodellen van kanker, waardoor tumoren worden beschermd tegen detectie en vernietiging door het immuunsysteem.

Onder leiding van Douglas Hanahan van Ludwig Lausanne, twee voormalige wetenschappers in zijn laboratorium, Qiqun Zeng en Sadegh Saghafinia, en afgestudeerde student Agnieszka Chryplewicz, beschrijft de studie ook een signatuur van genexpressie geïnduceerd door het eiwit genaamd FMRP, dat 156 verschillende genen omvat en de overleving van patiënten bij verschillende soorten kanker slecht voorspelt. De bevindingen, gerapporteerd in het tijdschrift Science, zouden, als ze verder worden ontwikkeld, van invloed kunnen zijn op de selectie van patiënten die waarschijnlijk baat zullen hebben bij immuuntherapieën en de ontwikkeling van nieuwe dergelijke therapieën voor meerdere soorten kanker.

Onze studie heeft een voorheen onbekend en ogenschijnlijk veel voorkomend mechanisme gedetailleerd waardoor kwaadaardige cellen de immuunrespons tegen kanker uitschakelen. We hebben aangetoond dat de hyperexpressie van FMRP, die wij en anderen eerder in verband hebben gebracht met tumorprogressie, niet direct de proliferatie van kankercellen en tumorgroei stimuleert. In plaats daarvan ondersteunt het het vermogen van kwaadaardige cellen om de typen en functionele toestanden van immuuncellen om hen heen te manipuleren op een manier die zeer effectief is in het ondermijnen van een immuunaanval.

Douglas Hanahan, Distinguished Scholar aan het Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne Branch

FMRP, een eiwit dat voornamelijk tot expressie komt in neuronen, is uitgebreid bestudeerd als een factor waarvan het verlies van expressie tijdens de embryogenese geassocieerd is met de neurologische ontwikkelingsstoornis Fragile X-syndroom, dat ernstige verstandelijke beperkingen veroorzaakt. Functioneel gezien is het bekend dat FMRP de boodschapper-RNA-uitlezingen van genen in cellen stabiliseert en de vertaling van deze informatie in eiwitten reguleert. Maar de rol ervan in de progressie van kanker was minder duidelijk.

De onderzoekers toonden eerst aan dat de FMRP-niveaus bij verschillende tumortypen verhoogd zijn. Om de functie ervan bij kanker te bestuderen, pasten ze CRISPR-Cas9-genbewerking toe om FMR1, het gen dat voor FMRP codeert, in kankercellijnen van muizen te verwijderen. Vervolgens gebruikten ze de gemanipuleerde cellijnen om muismodellen te maken van pancreas-, colon-, melanoom- en borsttumoren en vergeleken deze met gematchte tumoren die hun FMR1-genen behielden, met behulp van muizen die al dan niet een intact immuunsysteem hadden.

E-boek antilichamen

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

Hoewel alle tumoren op vergelijkbare wijze groeiden in kweek en bij muizen met een verzwakt immuunsysteem, waren de tumoren zonder het FMR1-gen ernstig aangetast bij muizen met een competent immuunsysteem. Ze waren ook zwaar geïnfiltreerd met helper- en cytotoxische T-cellen, die een centrale rol spelen bij de immuniteit tegen kanker. Degenen met intacte FMR1-genen ontwikkelden zich daarentegen agressief en waren in vergelijking zogenaamde ‘immuunwoestijnen’ – zonder anti-tumor-T-cellen. Toen T-cellen uit de FMR1-deficiënte tumoren werden verwijderd, hervatten ze de groei, wat suggereert dat FMRP de tumorprogressie ondersteunt door zijn effecten op de immuunrespons.

De onderzoekers ontdekten dat het genexpressieprogramma dat door FMRP in kankercellen wordt gereguleerd, meerdere verdedigingsmechanismen activeert die immuunontduiking ondersteunen.

Dit omvat het vrijgeven van factoren die op verschillende manieren de inductie van regulerende T-cellen bevorderen – die de activiteit van cytotoxische T-cellen onderdrukken – of het herprogrammeren van immuuncellen die bekend staan ​​als macrofagen in een functionele toestand waarin ze de groei en overleving van kankercellen ondersteunen in plaats van hun vernietiging, voornamelijk door T-cellen te kalmeren.

Verlies van FMRP in kankercellen daarentegen keerde niet alleen hun immunosuppressieve effecten om, maar induceerde ook de uitscheiding van een factor die T-cellen aantrekt. Bovendien gaven de FMRP-deficiënte kankercellen signalen vrij die tumor-infiltrerende macrofagen de opdracht gaven een stimulerend programma aan te nemen dat hielp bij het rekruteren en activeren van tumordodende T-cellen.

Hoewel FMRP-expressie zelf geen betrouwbare prognostische biomarker is voor de uitkomsten van kanker, rapporteren de onderzoekers dat een signatuur van genexpressie die het regulerende netwerk weerspiegelt dat deze induceert, consequent relatief slechte overlevingsresultaten bij meerdere soorten kanker voorspelt.

“We hopen dat deze ontdekkingen kunnen worden vertaald in diagnostiek en therapieën waar kankerpatiënten baat bij hebben, aangezien het onderscheidende vermogen van kankers om immuunreacties te omzeilen ten grondslag ligt aan de resistentie van veel tumortypen tegen immunotherapie”, aldus Hanahan. Tot nu toe hebben onderzoekers een bedrijf genaamd Opna Bio afgesplitst, dat geneesmiddelen tegen kanker ontwikkelt die zich richten op FMRP en de routes waarlangs het zijn effecten uitoefent.

Bron:

Ludwig-kankeronderzoek

Referentie:

Saghafinia, S., et al. (2022) Afwijkende hyperexpressie van het RNA-bindende eiwit FMRP in tumoren bemiddelt immuunontduiking. Wetenschap. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.